Effect of sex on experimental diabetic nephropathy and the renin-angiotensin system. Role of ACE2

Resum

El sexe masculí incrementa la incidència, prevalença i progressió de la malaltia renal crònica (MRC). No obstant, l'efecte de les hormones sexuals en la nefropatia diabètica (ND) està poc estudiat. El sistema renina-angiotensina (SRA) és un important regulador de la funció cardíaca i renal. Dins d’aquest sistema, l’enzim convertidor d’angiotensina 2 (ECA2) exerceix un rol protector degradant angiotensina II (ANGII) i prevenint els seus efectes deleteris. El SRA està alterat en diabetis, i juga un paper crític en el desenvolupament de la ND. S’ha demostrat que la resposta al bloqueig del SRA varia segons el sexe. Així doncs, el dimorfisme sexual observat en la ND pot estar relacionat amb regulacions sexe-específiques del SRA circulant i renal. El nostre objectiu va ser estudiar l’efecte del sexe en marcadors de dany glomerular i tubular en un model de diabetis mellitus tipus 1, els ratolins induïts amb estreptozotocina (STZ), i la seva relació amb canvis sexe-específics en el SRA. També ens vam proposar avaluar la influencia de la reducció d’andrògens per gonadectomia (GDX), la delecció d’Eca2, i la infusió d’ANGII en aquest efecte. En el nostre model, l’administració d’STZ dugué a l’aparició hiperglucèmia, pèrdua de pes, hipertròfia renal i glomerular, hiperfiltració, poliúria, albuminúria, expansió mesangial, pèrdua podocitària i fibrosi cortical. La severitat d’aquestes alteracions va diferir entre sexes. Els mascles diabètics van presentar un empitjorament més important en els paràmetres glomerulars estudiats, incloent albuminúria, hiperfiltració, hipertròfia glomerular, i expansió de la matriu mesangial. Les hormones sexuals masculines jugaren un paper directe en aquesta accentuació del dany glomerular, ja que la GDX va prevenir totes aquestes alteracions. Estudis en ratolins Eca2 knockout van revelar que el rol d’ECA2 en la ND depenia del sexe. En femelles, la pèrdua d’ECA2 va agreujar la progressió de la ND a través d’un empitjorament en l’albuminúria, la hipertròfia renal i la fibrosi cortical. En mascles, la pèrdua d’ECA2 incrementà la pressió arterial i accentuà el dany glomerular i la fibrosis renal, i la GDX va prevenir aquestes alteracions modulant l’expressió del SRA renal i circulant i reduint la fosforilació d’Akt en còrtex. En context d’hipertensió experimental, la pèrdua d’ECA2 accentuà la hipertròfia cardíaca, hipertensió, albuminúria, i hipertròfia glomerular induïdes per ANGII en femelles diabètiques, i empitjorà la hipertròfia renal, expansió mesangial i pèrdua de podòcits en mascles diabètics. El dimorfisme sexual observat en la ND experimental es va acompanyar d’una regulació sexe-específica dels mecanismes compensatoris del SRA. En la part in vitro d’aquest projecte, vam dur a terme proteòmica basada en la tècnica del SILAC. Aplicant aquesta metodologia a cèl·lules humanes de túbul proximal incubades amb hormones sexuals, vam descobrir una connexió entre la dihidrotestosterona i pertorbacions en el metabolisme de la glucosa i de lípids en aquestes cèl·lules. Els corresponents estudis de validació confirmaren que el sexe masculí alterà el metabolisme energètic en el ronyó diabètic, en associació amb un augment de la hipertròfia renal i els nivells d’estrès oxidatiu. En el present treball demostrem un fort efecte del sexe en la progressió de la ND, així com un dimorfisme sexual en l’efecte renoprotector de l’ECA2. Aquestes troballes probablement contribuiran a un millor coneixement sobre les diferències de sexe en la malaltia renal diabètica, i de la seva relació amb la desregulació del SRA.

Data del Ajut	13 de set. 2016
Idioma original	Anglès
Institució adjudicatària	Consorci Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB)
Supervisor	María José Soler Romeo (Director/a), Marta Marta Riera Oliva (Director/a), Assumpció Bosch (Tutor/a) & Julio Pascual Santos (Director/a)