DNA methylation alterations associated with genome endoreduplication and with tumor-infiltrating lymphocytes in colorectal cancer

Resum

El càncer colorectal (CCR) és un dels càncers més prevalents a nivell mundial, afectant tant homes com dones. El CCR exhibeix una notable heterogeneïtat inter i intratumoral resultant de diferents alteracions genètiques i epigenètiques. S'han identificat quatre subtipus moleculars diferents de CCR basats en diferents patrons d'expressió gènica i alteracions genòmiques, que reflecteixen diferents processos biològics subjacents. Aquests subtipus abasten múltiples vies involucrades en el desenvolupament tumoral, invasió, metàstasi i resposta a teràpia. Aquesta tesi presenta dos estudis diferents que exploren els efectes fenotípics de les alteracions en la metilació de l'ADN al CCR. Al primer estudi es va investigar l'efecte de la desmetilació dels elements repetitius SST1 sobre l'estabilitat de la duplicació del genoma. Els resultats van revelar una associació entre la desmetilació de SST1 i l'endoreduplicació espontània del genoma, cosa que condueix a la tetraploïdització. L'avaluació de tumors primaris va demostrar que la desmetilació de SST1 era més prevalent en tumors amb nivells baixos de metilació en elements LINE-1 i, a més, s'associava amb la inactivació de la via de TP53. El perfil epigenòmic de tumors primaris de CCR amb i sense una forta desmetilació de seqüències SST1 utilitzant matrius de metilació EPIC d'Illumina, va revelar que la hipometilació de SST1 estava associada amb la desmetilació de regions peritelomèriques, cosa que possiblement explica la seva associació amb la fallada mitòtica i l'endoreduplicació genòmica. El segon estudi va explorar la influència de les alteracions epigenètiques en l'abundància dels limfòcits infiltrants de tumors (TIL) en CCRs primaris, amb un enfoc particular en les alteracions que afecten remodeladors de la matriu extracel·lular, específicament les famílies de gens MMP, ADAM i ADAMTS. Aquest estudi va demostrar que els gens ADAMTS es trobaven hipermetilats amb més freqüència en CCRs amb estabilitat de microsatèl·lits (MSS) amb alts nivells de TIL. Aquesta observació va suggerir que les metalopeptidases de la matriu extracel·lular podrien ser dianes terapèutiques per millorar la immunogenicitat tumoral i les respostes a les teràpies d'inhibició dels punts de control immunològic. Tots dos estudis estaven interrelacionats ja que tots dos es van completar sobre una col·lecció de mostres comunes de CCR que van ser analitzades per a mutacions, TIL i alteracions en la metilació de l'ADN utilitzant una varietat de tècniques de biologia molecular i cel·lular. A més, el perfil epigenòmic de 82 CCRs primaris utilitzant matrius de metilació EPIC d'Illumina ha facilitat l'exploració de correlacions entre mutacions, alteracions a la metilació de l'ADN, infiltració limfocítica tumoral i perfils epigenòmics.

Data del Ajut	15 de des. 2023
Idioma original	Anglès
Supervisor	Sergio Alonso Utrilla (Director/a) & Beatriz Gonzalez Alonso (Director/a)