Dissecting the immune response elicited by PARP inhibitors in Homologous Recombination Repair altered breast cancer

Resum

El càncer de mama (CM) és el càncer més diagnosticat a nivell mundial i la principal causa de morts relacionades amb el càncer en dones. Entendre l'heterogeneïtat molecular del CM és crucial per millorar els resultats del tractament. Aproximadament el 18% dels CM presenten alteracions en la via de reparació de l'ADN de recombinació homòloga (HRR), que impliquen principalment els gens BRCA1 i BRCA2. Els tumors amb deficiència de HRR (HRD) són sensibles als inhibidors de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARPi), com l'olaparib, que han estat aprovats per al tractament de CM en individus amb mutacions BRCA1/2 en la línia germinal. No obstant això, les dades clíniques han mostrat una alta taxa de recaiguda en aquests pacients. La immunoteràpia ha revolucionat el tractament del càncer per a diverses malalties malignes, la seva eficàcia en CM ha estat limitada. La inestabilitat genòmica derivada del dany de l'ADN activa la via de STING, que condueix a la senyalització d'interferó (IFN) tipus 1 i NF-[Kappa]B. En conseqüència, els tumors amb HRD són propensos a activar la via STING. La resposta immune induïda per STING té un paper dicotòmic, exercint tant efectes antitumorals com pro-tumorals en el microambient tumoral (TME). Aquesta tesi investiga la relació entre l'eficàcia de PARPi i la resposta immune relacionada amb STING mitjançant xenoempelts derivats de pacients CM alterats per HRR (PDX), al·loempelts derivats de ratolí (MDA) i mostres de pacients. En un panell de 35 PDX, la sensibilitat a PARPi és associada a la HRD funcional, determinada per la manca de focus RAD51, la inducció de la inestabilitat genòmica i l'activació de la via STING, després del tractament amb olaparib. De manera consistent, els perfils transcriptòmics van revelar la regulació de les signatures immunes, és a dir, les respostes d'interferó [Alfa] (IFN [Alfa]) i interferó [Gamma] (IFN[Gamma]). Vam establir MDA a partir de models de ratolí modificats genèticament (GEMM) de BC deficient de Brca1 i vam establir models de resistència adquirida a olaparib (MDA-OR). De manera semblant a les troballes en PDX, la inestabilitat genòmica induïda per olaparib i la senyalització d'IFN es van deteriorar en MDA-OR. A més, les dades de cèl·lules individuals van indicar una diafonia mediada per IFN[Gamma] en MDA TME i un TME silenciós immune amb expansió clonal de cèl·lules T disfuncionals en MDA-OR. Concordantment, l'activitat antitumoral d'olaparib es va reduir en ratolins més immunodeprimits (NSG < NMRI < C57BL/6), donant suport a una implicació activa tant de la immunitat innata com adaptativa en l'eficàcia antitumoral de PARP. Els agonistes de STING han demostrat la capacitat d'induir la resposta d'IFN i exercir activitat antitumoral. Concordantment, la combinació de PARPi amb un agonista de STING (STINGa) va millorar l'activitat antitumoral d'olaparib en models PDX i MDA de resistència adquirida a olaparib. En particular, l'eficàcia de PARPi + STINGa es va abolir després de l'esgotament de les cèl·lules NK, destacant el seu paper crucial per a l'eliminació del tumor. Finalment, vam perfilar el paisatge immune perifèric en pacients CM amb mutacions BRCA1/2. Els pacients amb bona resposta al tractament PARPi van mostrar nivells més alts de limfòcits B i cèl·lules NK CD56 bright a la sang en comparació amb els mals responents, juntament amb l'expansió clonal de cèl·lules CD8 semblants a NK. En conclusió, les nostres dades suggereixen que les cèl·lules NK tenen un paper fonamental en la immunitat antitumoral mediada per PARPi. La inestabilitat genòmica induïda per PARPi desencadena la senyalització cGAS-STING-IFN que activa la immunitat en tumors amb HRD funcional, contribuint a l'eficàcia terapèutica de PARPi. Per tant, proposem la combinació de PARPi i STINGa com una possible estratègia nova per millorar la resposta antitumoral

Data del Ajut	27 d’oct. 2023
Idioma original	Anglès
Supervisor	Violeta Serra Elizade (Director/a) & Alba Llop Guevara (Director/a)