Diagnòstic dels trastorns genètics de la substància blanca cerebral i identificació de noves malalties mitjançant tècniques de seqüenciació massiva

Resum

Els trastorns genètics de la substància blanca cerebral (Genetic White Matter Disorders; GWMDs) afecten predominantment a la producció i manteniment de la mielina del sistema nerviós central. L'abordatge diagnòstic "clàssic", basat en estudis genètics dirigits a partir de la sospita clínica, permet el diagnòstic molecular en només la meitat dels pacients. _x000D_ _x000D_ L'estudi de seqüenciació de l'exoma i del genoma complets (WES i WGS respectivament), ha demostrat un alt rendiment diagnòstic en estudis realitzats en diverses patologies de base genètica, principalment en trios (analitzant conjuntament les dades genòmiques del pacient i els seus progenitors)._x000D_ _x000D_ Aquest treball pretén establir la utilitat clínica dels estudis WES/WGS mitjançant l'anàlisi únicament de casos índex (no trio) amb GWMDs, identificar nous gens associats a aquests trastorns i descriure nous fenotips clínics. _x000D_ _x000D_ Al laboratori de Malalties Neurometabòliques de l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) vam estudiar mitjançant WES/WGS pacients amb GMWDs no diagnosticats després d'un abordatge "clàssic". Els casos van ser remesos des de serveis de neurologia d'hospitals terciaris d'arreu d'Espanya des de gener de 2015 fins a desembre de 2019. Els estudis WES/WGS van ser analitzats mitjançant un algoritme computacional que prioritza les variants genètiques segons la informació clínica codificada en termes HPO (Human Phenotype Ontology) i informació de les interaccions físiques i funcionals de les proteïnes de l'organisme. _x000D_ Vam incloure 126 famílies i vam poder establir el diagnòstic molecular en 91 d'elles (72% dels casos). A més, vam identificar 7 gens candidats, fenotips nous i cinc famílies amb diagnòstic dual. Es va evidenciar la gran heterogeneïtat genètica d'aquest grup de trastorns (57 gens identificats entre els 91 casos diagnosticats), sent els més freqüents EIF2B5, POLR3A, RNASEH2B i PLP1. _x000D_ _x000D_ Vam identificar un nou GWMD, produït per variants bial·lèliques en el gen PI4KA i vam fer la validació funcional. Vam descriure deu pacients amb un espectre fenotípic que comprenia des d'una malaltia hipomielinitzant greu associada a alteracions estructurals del cervell (hipoplàsia del tronc de l'encèfal i del cerebel o polimicrogíria), fins a una paraparèsia espàstica pura. Alguns pacients presentaven trastorns immunològics, gastrointestinals o anomalies genitourinàries. _x000D_ _x000D_ A més, vam poder participar en la descripció del fenotip clínic associat a variants bial·lèliques en el gen PRORP, que es caracteritzava per una sordesa neurosensorial, insuficiència ovàrica primària, retard del desenvolupament i canvis de la substància blanca cerebral. També en la descripció d'un nou fenotip associat a POLR3A, amb predomini de clínica extrapiramidal i afectació estriatal, i en la caracterització fenotípica de variants en el gen HNRNPH1. _x000D_ _x000D_ Finalment, vam coordinar l'estudi de 53 pacients amb variants en heterozigosi el gen DLG4, que codifica per la proteïna postsinàptica PSD-95. El quadre clínic es caracteritzava per una discapacitat intel·lectual, un trastorn de l'espectre autista, epilèpsia i trastorns del moviment. Cal destacar que alguns d'aquests pacients presentaven anomalies de la substància blanca cerebral, en forma d'atròfia, retard de la mielinització o hiperintensitats periventriculars, i d'altres, una paraparèsia espàstica. Per tant, aquest treball mostra com els trastorns sinàptics també poden tenir una forma de presentació compatible amb l'espectre fenotípic de GWMD-paraparèsia espàstica hereditària. _x000D_ _x000D_ Aquesta tesi mostra la utilitat clínica dels estudis de WES/WGS realitzats en casos índex (no trio) amb GWMDs, i com possibiliten la identificació de nous gens candidats i nous fenotips clínics. Reforça a més la necessitat d'implantar-los en estadis inicials del procés diagnòstic, per poder oferir un assessorament genètic adequat i tractaments específics abans que l'afectació neurològica estigui ja massa avançada. Finalment, posa de manifest la importància de la col·laboració entre centres assistencials i d'investigació, i de la participació dels clínics en el procés diagnòstic basat en la NGS.

Data del Ajut	13 de maig 2022
Idioma original	Català
Supervisor	Pintos Morell, Guillem (Director/a), Alfons Macaya Ruiz (Director/a) & Pujol Onofre, Aurora (Director/a)