DELOS nanovesicles for the subcutaneous and oral delivery of challenging-to-formulate compounds

Resum

La medicina ha evolucionat molt en les últimes dècades, des de les tradicionals molècules petites (small molecules) biodisponibles per via oral a noves modalitats de fàrmacs amb menor biodisponibilitat o solubilitat i que requereixen estratègies innovadores d’administració. Aquestes noves estratègies d’administració busquen millorar la solubilitat i estabilitat dels nous fàrmacs, assegurant una administració selectiva cap a òrgans, teixits i cèl·lules específiques._x000D_ En aquest context, les nanovesícules DELOS, també conegudes com a Quatsomes, són una solució prometedora per abordar els desafiaments associats als nous fàrmacs. Les nanovesícules DELOS es componen d’esterols i tensioactius iònics i es produeixen amb la tecnologia DELOS (Despressurització d’una Solució Orgànica Líquida Expandida), un mètode eco-eficient, escalable i d’una sola etapa, que fa servir CO₂ comprimit per la producció de sistemes col·loidals. _x000D_ Les nanovesícules DELOS han demostrat extensament el seu potencial per l’administració de diversos fàrmacs, des de molècules petites fins a biològics, a través de les vies d’administració intravenosa y tòpica, però no s’han estudiat per altres vies, limitant així la seva versatilitat._x000D_ Aquesta tesi té l’objectiu d’explorar el potencial de les nanovesícules DELOS com a sistemes d’administració de fàrmacs formulats específicament per les vies subcutània i oral. _x000D_ Amb aquesta finalitat, s’ha realitzat un disseny d’experiments per optimitzar la composició de les nanovesícules DELOS, emprant exclusivament excipients llistats a la base de dades d’ingredients inactius de la Food and Drug Administration (FDA) d’Estats Units. _x000D_ Amb relació a l’administració subcutània, s’ha desenvolupat un sistema híbrid per a l’administració prolongada de fàrmacs. Les nanovesícules DELOS optimitzades s’han gelificat amb diferents concentracions de Poloxàmer 407, obtenint-se hidrogels termorreversibles. Mitjançant caracteritzacions reològiques s’ha determinat que una concentració de 17% p/p Poloxàmer 407 és adequada per a l’administració subcutània, ja que s’obté un hidrogel injectable a 22 °C i que forma un reservori cohesiu a 37 °C. Un test d’alliberament in vitro ha demostrat que les nanovesícules difonen d’aquest hidrogel amb una cinètica d’ordre zero durant 8 hores. Posteriorment, una molècula hidrofòbica “Beyond the rule of five” s’ha integrat en aquest sistema híbrid. Primer, s’ha integrat en les nanovesícules assolint-se una eficiència d’encapsulació molt elevada i una bona estabilitat a 5 ± 3 °C i a 40 ± 3 °C. Seguidament, el nanoconjugat s’ha gelificat amb 17% p/p Poloxàmer 407 i mitjançant el test d’alliberament in vitro s’ha confirmat una cinètica d’alliberament d’ordre zero del nanoconjugat durant 10 h, demostrant el potencial del sistema híbrid per a l’administració subcutània de fàrmacs. _x000D_ Per a l’administració oral, s’ha avaluat l’impacte de les nanovesícules DELOS en l’epiteli intestinal, emprant models cel·lulars Caco-2. Primer s’ha preparat un nanoconjugat de nanovesícules DELOS amb una proteïna (albúmina de sèrum boví). Amb microcalorimetria de titulació isotèrmica s’ha observat que la proteïna s’uneix a les nanovesícules hidrofòbicament i que la unió és suficientment forta per evitar un alliberament prematur. També s’han preparat nanoconjugats alternatius integrant una molècula petita (lucifer yellow) i una proteïna de major pes molecular (insulina). Els assajos de permeació en cèl·lules han demostrat que les nanovesícules DELOS incrementen la permeació del lucifer yellow, però no de les proteïnes avaluades. Per tant, l’administració oral de nanovesícules DELOS pot ser adequada tant per tractaments sistèmics com locals al tracte gastrointestinal, en funció de la molècula que transportin. _x000D_ Finalment, per aprofitar el seu potencial en aplicacions gastrointestinals, s’ha obtingut una primera prova de concepte d’un biosensor basat en nanovesícules i oligonucleòtids per la detecció de miRNA21, un micro-RNA sobreexpressat en càncers colorectals. El biosensor ha presentat un límit de detecció molt baix i elevada especificitat, demostrant el potencial de les noves nanovesícules DELOS, no només per a l’administració de fàrmacs sinó també com a biosensors.

Data del Ajut	4 d’oct. 2024
Idioma original	Anglès
Supervisor	Lidia Priscila Ferrer Tasies (Director/a) & Elisabet González Mira (Director/a)