DECIPHERING ISCHEMIC STROKE: MULTI-OMIC TECHNIQUES TO DISCOVER NEW BIOMARKERS AND THERAPEUTIC TARGETS

Resum

L’ictus isquèmic és una causa de mort i discapacitat majoritària al món. Una millor comprensió de la seva fisiopatologia és fonamental per millorar aquestes dades devastadores. Més enllà de les teràpies trombolítiques aprovades no hi ha cap tractament efectiu per mitigar-ne la progressió. A més, aquestes teràpies tenen una finestra terapèutica curta i efectes secundaris greus, reduint el nombre de pacients que se’n poden beneficiar. Per tant, hi ha una necessitat de trobar noves estratègies terapèutiques complementàries per atenuar la progressió de l’ictus. A més, identificar els pacients amb més risc de presentar mal pronòstic (discapacitat o mort) després d’un ictus és essencial per facilitar els processos de presa de decisions i optimitzar la gestió dels pacients. En aquest sentit, és necessària la identificació de biomarcadors sanguinis que ajudin a predir el pronòstic de l’ictus. Aquesta Tesi Doctoral pretén contribuir a una millor comprensió de la fisiopatologia de l’ictus identificant noves molècules clau que poden servir com a dianes terapèutiques i/o com a biomarcadors pronòstic de l’ictus. En primer lloc, hem descrit els canvis del proteoma i transcriptoma que es produeixen en el cervell humà després de la isquèmia cerebral mitjançant tècniques –òmiques. A més, hem integrat aquesta informació mitjançant eines bioestadístiques per destacar molècules clau en la fisiopatologia de l’ictus. Alguns dels candidats proposats mostren potencial com a biomarcadors i/o dianes terapèutiques per l’ictus isquèmic. A més, s’ha explorat la influència del sexe, l’edat i les comorbiditats en la fisiopatologia de l’ictus mitjançant eines bioestadístiques d’integració explorant similituds i diferències en el proteoma i el transcriptoma cerebral en un model d’isquèmia cerebral en ratolins (a) mascles joves, (b) femelles joves, (c) mascles joves diabètics i (d) mascles vells. Curiosament, hem trobat que la resposta a la isquèmia cerebral és diferent entre els grups estudiats, posant de manifest la importància d’incorporar animals amb fenotips diferents en futurs estudis pre-clínics. A més, s’han realitzat tres estudis per explorar el paper de candidats seleccionats com a biomarcadors pronòstics de l’ictus. Curiosament, hem trobat que el nivell circulant d’Aquaporin-4 mesurat de manera aguda després d’un ictus isquèmic prediu la millora neurològica a les 48 hores i a l’alta hospitalària. En la mateixa línia, el nivell circulant d’alfa-1 antitripsina (A1AT) mesurat en la fase hiperaguda de l’ictus prediu un mal pronòstic funcional a l’hospital i a mig termini. Cal destacar que l’A1AT es va trobar sobre-expressada al cervell després de la isquèmia cerebral en el primer estudi d’aquesta Tesi. A més, hem identificat que l’endostatina, el receptor del factor de necrosi tumoral-1 i la interleucina-6 són predictors independents de la mortalitat a llarg termini després d’un ictus en una cohort de gairebé 1000 pacients. En tots els casos, els biomarcadors afegien valor predictiu a les variables clíniques. Finalment, com que tots els agents neuroprotectors proposats fins ara han fracassat a les clínica, en aquesta Tesi hem identificat diverses combinacions de dos fàrmacs amb efectes neuroprotectors sinèrgics. Per fer-ho, hem utilitzat un enfocament basat en la biologia de sistemes per desenvolupar un model matemàtic que simula la patologia de l’ictus isquèmic in silico. Notablement, l’eficàcia de la combinació de fàrmacs formada per Ceruletide+A1AT s’ha demostrat en un model d’isquèmia cerebral en ratolí i s’han descartat les possibles interaccions amb l’activador tissular del plasminogen recombinant (rt-PA). En conjunt, els resultats d’aquesta Tesi Doctoral contribueixen a aprofundir en el coneixement de la fisiopatologia de l’ictus, revelant molècules clau amb possibles funcions com a dianes terapèutiques, biomarcadors pronòstics o ambdues. De fet, hem descrit com l’A1AT es podria utilitzar tant com a biomarcador de mal pronòstic com a diana terapèutica quan es combina amb Ceruletide.

Data del Ajut	22 d’abr. 2022
Idioma original	Anglès
Supervisor	Garcia Berrocoso, Teresa (Director/a) & Montaner Villalonga, Juan Bernardo (Director/a)