Deciphering heterogeneity: immune and epigenetic biomarkers and modulators of partial remission in type 1 diabetes

Resum

La diabetis tipus 1 (DT1) és una malaltia autoimmunitària que destrueix les cèl·lules β del pàncrees, responsables de la producció d'insulina. Després de l'inici del tractament amb insulina, molts pacients pediàtrics passen per una fase anomenada remissió parcial (RP) o "lluna de mel". Durant aquesta fase, les cèl·lules β es recuperen parcialment, la qual cosa redueix la necessitat d'insulina exògena i millora el control dels nivells de glucosa en sang. Els mecanismes d'aquesta fase encara no són clars, però podrien involucrar una menor pressió sobre les cèl·lules β a causa de la correcció de la hiperglucèmia, així com millores en la viabilitat cel·lular, sensibilitat a la insulina i regulació immunitària. L'objectiu de la recerca és identificar els biomarcadors immunològics i epigenètics relacionats amb la RP en pacients pediàtrics amb DT1. Això pot aportar informació sobre els processos que protegeixen les cèl·lules β i regulen el sistema immunitari, la qual cosa és crucial per a desenvolupar tractaments més personalitzats i efectius. L'estudi va començar analitzant fins a 55 subpoblacions de cèl·lules immunitàries en sang perifèrica al moment del diagnòstic de DT1, amb la finalitat de predir quins pacients tindrien una fase de remissió. Un model predictiu, basat en variables immunològiques i l'edat, va aconseguir identificar als pacients amb un 81% de precisió, la qual cosa podria usar-se per a monitorar el progrés de la malaltia i personalitzar el tractament. En una anàlisi longitudinal, es van observar canvis en les subpoblacions de cèl·lules immunitàries i en els nivells de citocines i microARN (miARN) en el plasma dels pacients durant la fase de RP. Es van trobar alteracions en els limfòcits T i B reguladors, cèl·lules NK, monòcits i en la concentració de la citocina IL-17A. A més, es va identificar un perfil distintiu de miARN en els pacients en remissió, amb el miR-30d-5p com el més rellevant, en estar implicat en processos relacionats amb la resposta a l'estrès, la senyalització de la insulina, l'apoptosi i la regulació del sistema immunitari. L'estudi suggereix que el miR-30d-5p juga un paper clau en la regulació de vies biològiques que podrien influir en la protecció de les cèl·lules β, promovent tant la immunorregulació com la regeneració cel·lular. La inhibició d'aquest miARN en limfòcits T va mostrar que és necessari per a l'expressió de molècules immunosupressores com PD-1, la qual cosa suggereix que podria ajudar a frenar les respostes autoimmunitàries que ataquen les cèl·lules β. A més, es va demostrar que el miR-30d-5p estimula la formació de noves cèl·lules β productores d'insulina en el pàncrees i activa la síntesi i secreció d'insulina. En models de ratolí amb diabetis tipus 1, la inhibició del miR-30d-5p va agreujar l'autoimmunitat, amb un augment de l'infiltrat leucocitari en els illots pancreàtics i una disminució de la regulació immunitària (menys expressió de PD-1 en limfòcits). No obstant això, la seva regulació sembla estar vinculada a l'expressió de gens com CD200, implicats en la modulació del sistema immunitari. En conclusió, aquest estudi va identificar nous biomarcadors immunitaris i epigenètics relacionats amb la fase de RP en la DT1, especialment el paper clau del miR-30d-5p. Aquestes troballes proporcionen una base per a noves estratègies terapèutiques enfocades a preservar i regenerar les cèl·lules β, la qual cosa podria transformar el tractament de la diabetis pediàtrica. Encara que es necessiten més recerques, aquest treball ofereix un avanç significatiu en la comprensió dels processos immunològics i epigenètics que ocorren durant la RP, obrint el camí cap a intervencions més precises i personalitzades.

Data del Ajut	20 de nov. 2024
Idioma original	Anglès
Supervisor	Marta Vives Pi (Director/a)