Circulating ACE2 and kidney disease: modulation of expresion and value as a biomarker of a atheromatosis progession

Resum

L’enzim convertidor d’angiotensina (ECA) 2 és una carboxipeptidasa que degrada l’angiotensina (Ang) II en Ang 1-7, contrarestant els efectes vasoconstrictors i deleteris de l’Ang II. L’activitat circulant de l’ECA2 està augmentada en pacients amb malaltia cardiovascular (CV) i en models experimentals de nefropatia diabètica (ND). El bloqueig del sistema renina-angiotensina (SRA) mitjançant inhibidors d’ECA i antagonistes del receptor de l’Ang II (ARAII) ha estat considerat el tractament més utilitzat en pacients amb malaltia renal. No obstant, s’han de desenvolupar noves estratègies terapèutiques per alentir la progressió de la malaltia renal. En aquest sentit, l’anàleg de la vitamina D paricalcitol s’ha postulat com un nou agent terapèutic protector enfront la ND. Donades aquestes premisses, en aquesta tesi s’han proposat dos estudis: a) avaluar el paper de l’activitat circulant de l’ECA2 com a biomarcador de malaltia CV en la malaltia renal crònica (MRC), i b) estudiar el paper del paricalcitol en la modulació de l’ECA2 en un model murí de ND. En l’estudi humà, es va mesurar l’activitat circulant d’ECA2 en mostres de plasma humanes de l’estudi NEFRONA, el qual inclou pacients amb MRC sense història prèvia de malaltia CV. Es van realitzar anàlisis basals i prospectius per avaluar l’associació de l’ECA2 circulant amb variables clíniques i analítiques a nivell basal i amb l’aterosclerosis silent i els events CV als 2 i 4 anys de seguiment. Per l’estudi experimental, ratolins femelles no-obeses diabètiques (NOD) es van incloure en l’estudi després de l’aparició de diabetis i es van dividir en diferents grups de tractament: dosis baixa i dosis alta de paricalcitol, aliskiren i una combinació de paricalcitol amb aliskiren. L’efecte del paricalcitol també es va estudiar en cèl·lules tubulars proximals. L’estudi en humans mostrà: 1) els factors de risc CV, com el sexe masculí, l’edat avançada i la diabetis van ser predictors independents de l’activitat de l’ECA2 en pacients amb MRC; 2) un major nombre de territoris amb placa als 2 anys de seguiment es va associar de manera independent amb major nivells d’activitat circulant basal de l’ECA2; i 3) la regressió de cox va confirmar una associació entre l’activitat circulant basal de l’ECA2 i els events CV i no-CV als 4 anys de seguiment en pacients amb MRC. L’estudi experimental mostrà: 1) el paricalcitol, sol o en combinació amb aliskiren, resultà en una disminució significativa en l’activitat circulant de l’ECA2 en ratolins NOD, sense alteració en la glucèmia; 2) no hi ha canvis significatius en l’excreció urinària d’albúmina; 3) el tractament amb la dosi alta de paricalcitol disminuí significativament el contingut renal d’ADAM17; 4) el tractament amb la dosi alta de paricalcitol disminuí l’estrés oxidatiu renal i circulant; i 5) en l’estudi in vitro, la incubació amb paricalcitol comportà un increment significatiu en l’expressió de l’ECA2. En resum, l’activitat de l’ECA2 pot ser modulada per l’administració de paricalcitol, contrarestant així els efectes de la diabetis sobre l’activitat circulant de l’ECA2. El paricalcitol podria modular l’ECA2 circulant reduint els nivells renals d’ADAM17 i bloquejant així el tall de l’ECA2 de la membrana. En pacients amb MRC sense història prèvia de malaltia CV, l’activitat circulant de l’ECA2 pot servir com a biomarcador d’aterosclerosis silent i d’events CV. Així, l’avaluació clínica de l’activitat circulant de l’ECA2 i dels moduladors d’ECA2 pot ser beneficiós per tractar pacients amb MRC.

Data del Ajut	12 de jul. 2016
Idioma original	Anglès
Supervisor	María José Soler Romeo (Director/a), Marta Marta Riera Oliva (Director/a) & Julio Pascual Santos (Director/a)