Characterization of cellular factors involved in HIV-1 pathogenesis with potential therapeutic implications in viral infections and cancer

Resum

El paper principal del sistema immunitari humà es eliminar cèl·lules que presenten antígens forans i patrons anormals. No obstant, aquest sistema pot fallar a eliminar les anomalies, conduint a l’establiment de patologies cròniques. Exemples prototípics de la derrota del sistema immunitari son en càncer i la infecció per VIH. En totes dues condicions, el sistema immunitari i la teràpia farmacològica actual no aconsegueixen erradicar el patogen, principalment degut a la generació de reservoris virals latents en el cas del VIH i a la resistència a fàrmacs en el cas dels processos cancerígens. Així doncs, aquesta tesi pretén avaluar el paper de dos factor cel·lulars clau, el receptor Fc-gamma CD32 i la trifosfohidrolasa SAMHD1, per explorar la seva funció en la progressió de les malalties i el seu potencial en el desenvolupament de noves aproximacions terapèutiques en VIH/SIDA i càncer. Mitjançant l’estudi in vitro de models d’infecció aguda i latent del VIH-1 i en pacients VIH-1+, hem demostrat que CD32, proposat com a marcador de latència del VIH, és un marcador d’activació de cèl·lules T induït per estímuls exògens o bé per infecció per VIH. A més, les cèl·lules que expressen CD32 no s’infecten preferentment tot i estar activades i el virions produïts per aquestes cèl·lules són igualment infecciosos independentment de l’expressió de CD32. Concloent que CD32 no marca cèl·lules T CD4+latentment infectades del reservori del VIH-1. SAMHD1 és un factor de restricció viral que controla el pool de dNTPs intracel·lular i juga un paper clau en les primeres fases de la infecció del VIH i en l’establiment de la latència, però també influencia l’eficiència de certs fàrmacs utilitzats en el tractament del VIH i el càncer. Hem demostrat que SAMHD1 pot potenciar o limitar l’activitat antiviral i anticancerígena de diversos antimetabòlits utilitzats per tractar el càncer. A més, remarquem el potencial de la modulació farmacològica de l’activitat de SAMHD1, el qual obre la porta al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques en el tractament del càncer, les infeccions virals i les malalties immunològiques. En resum, aquesta tesi demostra que la traducció de la investigació dirigida cap a l’estudi in vitro de factors cel·lulars és una eina poderosa per a la validació de noves dianes terapèutiques.

Data del Ajut	25 de febr. 2022
Idioma original	Anglès
Supervisor	Ester Ballana Guix (Director/a)