Tot i que l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia eminentment motora, en els últims anys s’ha descrit l’existència de manifestacions no motores, incloent l’afectació sensitiva. L’objectiu d’aquesta tesi és la caracterització de l’afectació sensitiva en aquesta malaltia. Per complir amb aquest objectiu, en primer lloc, considerem si el model animal més utilitzat (el ratolí SOD1G93A) presenta també algunes de les alteracions sensitives ja conegudes en humans amb ELA. Posteriorment, vam estudiar diferents poblacions sensitives des de la part més perifèrica (pell) fins al cos neuronal (gangli raquidi dorsal; DRG) per tenir un mapa de l’evolució temporoespacial d’aquesta afectació. A continuació, vam investigar si els pacients amb ELA, a més de la pèrdua de axons sensitius cutanis, presentaven altres alteracions típiques de la malaltia com la translocació citoplasmàtica de TDP-43. En un primer estudi trobem en el model murí una pèrdua d’axons intraepidèrmics ja en una fase presimptomàtica. A més, no només hi ha una pèrdua de fibres petites no mielinitzades / pobrament mielinitzades, sinó també de fibres gruixudes, com el cas dels corpuscles de Meissner. També trobem un gradient d’afectació des de la part més superficial a la més profunda, amb major pèrdua en epidermis que fa a la dermis, suggerint l’existència d’una axonopatia sensitiva distal. A continuació, es va realitzar una caracterització de diferents poblacions sensitives afectades, no només a través del seguiment en diferents estadis evolutius sinó també de la seva progressió des del axó fins al cos neuronal. A nivell perifèric (cutani) es van estudiar les poblacions peptidèrgiques (CGRP) i no-peptidèrgiques (IB4), així com la innervació simpàtica colinèrgica de les glàndules sudorípares (VIP). A nivell del DRG distingim 3 grups de neurones: CGRP, IB4 i parvalbúmina (PV), aquesta última corresponent a mecanoreceptors i especialment a propioceptors. En l’anàlisi cutani observem una pèrdua d’axons intraepidèrmics d’ambdues poblacions sensitives en els ratolins SOD1, ja en fase presimptomàtica, amb una afectació més primerenca de les fibres no-peptidèrgiques. També es va detectar una pèrdua d’innervació sudomotora. A l’analitzar el grup de neurones de l’DRG, no es va trobar pèrdua dels seus cossos neuronals en cap població neuronal estudiada. L’afectació de la porció distal dels axons juntament amb la preservació del cos neuronal ens porta a considerar que l’afectació sensitiva subjacent segueix un patró de axonopatia sensitiva distal. Finalment, es van estudiar mostres de pell de pacients amb ELA per determinar si hi havia acumulació de TDP-43 en els axons sensitius. Vam obtenir mostres de biòpsies cutànies de pacients amb ELA i les vam comparar amb un grup de controls sans i controls neurològics. No trobem colocalització del senyal de TDP-43 en els axons cutanis de cap dels grups. No obstant això, sí observem el dipòsit citoplasmàtic de TDP-43 en els queratinòcits de l’epidermis, i en els fibroblasts de la dermis. Aquesta translocació citoplasmàtica en fibroblasts va ser més gran i més freqüent en ELA. En conclusió, en el model murí d’ELA (SOD1G93A) hi ha una afectació distal predominant de les fibres sensitives intraepidèrmiques, de forma global, encara que amb major i més d’hora predomini de les fibres no-peptidèrgiques. Aquesta afectació progressa en el temps, precedeix a la simptomatologia motora, i no s’acompanya de degeneració de el cos neuronal, el que suggereix un model de axonopatia sensitiva distal, similar al que reportat a nivell motor, on s’ha descrit una denervació del múscul esquelètic amb pèrdua de sinapsis molt abans de l’aparició dels símptomes i la pèrdua de motoneurones de la banya anterior medul·lar. A més, en humans amb ELA no trobem una acumulació de TDP-43 en els axons sensitius cutanis, però sí en el citoplasma dels fibroblasts.
Characterization of alterations in sensory neuronal populations in amyotrophic lateral sclerosis.
Rubio Perez, M. A. (Autor). 4 de febr. 2022
Tesi d’estudis: Tesi doctoral
Tesi d’estudis: Tesi doctoral