La malaltia de Parkinson és un trastorn neurodegeneratiu caracteritzat per la pèrdua de neurones dopaminèrgiques, específicament a la Substantia Nigra, la qual cosa provoca deteriorament i símptomes motors característics. En un escenari de neurodegeneració parkinsoniana, proposem que les neurones degenerant-se alliberen calci a l'espai extracel·lular, podent contribuir a la resposta neuroimmune. En especial, plantegem la hipòtesi que aquest calci alliberat provoca canvis a la microglíia, la qual cosa en pot promoure la polarització i la motilitat. Experiments in vitro realitzats amb cèl·lules microglials van revelar que la microglia internalitza i uneix el calci extracel·lular i, en conseqüència, modifica la seva morfologia i augmenta el moviment. In vivo, l'administració de calci a l'estriat, així com un quelant de Ca2+, en ratolins C57BL/6j ens va permetre observar lleugers canvis en la morfologia de la microglia entre els animals injectats amb Ca2+ i els controls, però no prou com per considerar la injecció de calci de significativa citotoxicitat. No obstant això, en mesurar la polarització de la micròglia sobre la base del nombre total de branques orientades cap a la font de calci o cap al costat oposat, trobem clares diferències en comparació amb els animals injectats amb salí. Així és, la difusió del calci a través del parènquima cerebral va induir una clara polarització de les branques cap al lloc de la injecció, mentre que això no passava amb solució salina. Sabent que Iba-1 és una proteïna que uneix calci i és específica de microglia i macròfags, la nostra hipòtesi és que Iba-1 podria ser un factor crucial promovent aquests canvis de polarització quan es detecten senyals de calci. En aquest context, quan la micròglia s'exposa a diferències de Ca2+ extracel·lular, augmenta la seva expressió d'Iba-1. A més, la microglia activa augmenta la seva expressió d'Iba-1 coincidint amb F-actina, una proteïna implicada en la formació del citoesquelet, la qual cosa suggereix la implicació d'Iba-1 en la reorganització del citoesquelet per adoptar una morfologia cinètica i després moure's. Finalment, per determinar la implicació d'Iba-1 en la motilitat microglial, es van realitzar injeccions intracranials de calci en ratolins sense Iba-1. Aquests ratolins Aif1-/- van mostrar una capacitat de polarització de branques molt menor a causa de la manca d'Iba-1. Aquests resultats suggereixen una nova interacció entre les neurones dopaminèrgiques en estat degeneratiu i la microglia veïna en què respostes específiques dependents de Ca2+ poden contribuir a la resposta inflamatòria específica en àrees de neurodegeneració parkinsoniana, la qual sembla ser dependent d'Iba-1.
Calcium released by dying neurons mediates Iba-1-dependent polarization and motility of microglial cells in parkinsonian neurodegeneration
Roig Martinez, M. (Autor). 30 de nov. 2023
Tesi d’estudis: Tesi doctoral
Tesi d’estudis: Tesi doctoral