Bioinformatics characterization on the conformational transitions of intrinsically disordered proteins: functional and biomedical implications

Resum

Durant molt anys, la investigació en el camp de les proteïnes ha estat marcada per la noció bàsica que les funcions biològiques d’aquestes biomolècules venen determinades per la seva estructura tridimensional. No obstant això, existeixen proteïnes intrínsecament desordenades (IDPs per la sigla en anglès) que no tenen una estructura ben definida i tot i així són funcionals. Aquest fet qüestiona el vell paradigma i ha promogut l’estudi d’aquestes proteïnes tan particulars. A dia d’avui s’han descobert IDPs en organismes de tots els regnes i que juguen un paper fonamental en diversos processos biològics. Malauradament, les IDPs són més conegudes per la seva associació amb malalties neurodegeneratives cada vegada més prevalents com l’Alzheimer o el Parkinson, on aquestes proteïnes s’autoensamblen en estructures tòxiques conegudes com fibres amiloides. La comunitat científica es centra en caracteritzar i entendre com les IDPs aconsegueixen ser funcionals i com la seva desregulació dona lloc a diferents patologies, amb especial atenció a la investigació dels factors que produeixen aquests canvis conformacionals. En els últims anys, la bioinformàtica ha demostrat el seu potencial per resoldre problemes biològics complexos i s’ha posicionat com un camp fonamental en la investigació de proteïnes. El desenvolupament d’eines bioinformàtiques ha estat essencial per anticipar processos d’agregació i desordre de proteïnes en condicions fisiològiques. No obstant això, condicions cel·lulars com el pH o interaccions amb altres biomolècules són factors influents que no s’han tingut en compte en el desenvolupament de les eines actuals. En aquesta tesi volem solucionar aquesta limitació caracteritzant l’efecte del context cel·lular en les transicions conformacionals de les IDPs i transferir aquest coneixement per a aplicacions biomèdiques. En primer lloc, vam desenvolupar DispHscan, un servidor web per predir el desordre de múltiples proteïnes en funció del pH. Amb aquesta eina vàrem comparar transicions depenent de pH en diversos organismes model i vam analitzar la seva influencia en separació de fase. Després ens vam centrar en la caracterització de regions amiloidogèniques críptiques (CARs per la sigla en anglès), que tenen la capacitat de transicionar des d’un estat desordenat a un estat amiloide quan s’estudien independentment. Vàrem desenvolupar la CARs-DB, una base de dades que recull milers de CARs predits sobre IDPs curades manualment i vam explorar les seves associacions funcionals en dominis tipus prió. Finalment prediem un conjunt de pèptids amb potencial terapèutic per a inhibit l’assemblatge anòmal de la α-sinucleïna, una IDP la agregació de la qual és la característica neurològica principal de la malaltia de Parkinson.

Data del Ajut	14 d’oct. 2025
Idioma original	Anglès
Institució adjudicatària	Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Supervisor	Salvador Ventura Zamora (Director/a)