Asthma due to exposure to allergens and other environmental pollutants: inflammatory and immunologic response

Resum

La contaminació atmosfèrica s'ha convertit en un problema crític per a la salut mundial, ja que contribueix significativament al desenvolupament i agreujament de les malalties respiratòries. Entre les fonts de contaminació atmosfèrica, el trànsit rodat constitueix la principal causa en les zones urbanes. Les emissions relacionades amb el trànsit estan conformades principalment per partícules de fuita dièsel (DEPs). Els DEPs indueixen estrès oxidatiu, inflamació i desregulació immunitària. Encara que s'han realitzat estudis sobre els efectes de la contaminació en malalties respiratòries com l'asma, sobretot en poblacions vulnerables com els nens i els ancians, les vies immunològiques específiques -especialment en individus sans- segueixen sense conèixer-se bé. Aquesta tesi doctoral pretén identificar els mecanismes pels quals l'exposició a la contaminació atmosfèrica indueix efectes nocius en individus amb malalties respiratòries cròniques, concretament asma, i comparar aquests mecanismes amb els quals afecten individus sans. En el capítol 1 es va determinar el potencial immunomodulador dels DEPs després d'una exposició a curt, mitjà i llarg termini en un model murino de ratolins sans. Es va determinar que els DEPs induïen una resposta immunitària en dues fases en els nostres ratolins sans. La primera fase, equivalent a una exposició curta a DEPs, es caracteritza per una disminució dels paràmetres funcionals pulmonars a causa d'un estat inflamatori mediat per respostes neutròfiles i eosinofíliques, que afecta principalment les vies respiratòries petites. Durant aquesta breu exposició, els macròfags alveolars (AM) fagocitan les DEPs embargament, amb una acumulació elevada de DEPs, els AM poden sofrir un esgotament que porti al reclutament de neutròfils, però que també indueixi una diferenciació dels monòcits inflamatoris en macròfags intersticials (EL MEU), la qual cosa podria culminar en un canvi de la subpoblació de macròfags i en un microambient proinflamatori. En la segona fase, els ratolins sans recuperen els paràmetres de funció pulmonar amb valors similars als dels ratolins no exposats, i ja no hi ha inflamació mediata per eosinofília-neutrofilia. Els macròfags residents en el teixit restant sofreixen un procés d'esgotament que pot culminar en la pèrdua de la seva capacitat fagocítica. En resposta, les cèl·lules dendrítiques (CD) substitueixen als macròfags en la regulació de la resposta immunitària, actuant com a intermediaris clau en el canvi d'una resposta innata a una adaptativa. L'exposició contínua al DEPs pot desencadenar mecanismes immunitaris que predisposen als individus sans a un microambient proinflamatori i hiperreactivo. El capítol 2 presenta els resultats d'un estudi prospectiu, observacional en la vida real realitzat en pacients asmàtics i un grup de control sa després d'una exposició de curta durada a dos ambients, un contaminat enfront d'un altre no contaminat, determinant la funció pulmonar, l'estrès oxidatiu i els biomarcadores inflamatoris i immunitaris. Aquest capítol aprofundeix en els diferents mecanismes pels quals la contaminació ambiental pot deteriorar la salut respiratòria no sols dels pacients asmàtics, sinó també de les persones sanes després d'una breu exposició a la contaminació atmosfèrica. No es van establir diferències en la funció pulmonar. No obstant això, es van determinar alteracions immunològiques significatives durant aquest capítol. En els individus sans, existeix una supressió adaptativa de l'activitat immunitària per a mitigar la inflamació excessiva desencadenada pels contaminants amb l'augment de quimioatrayentes (CXCL8 i CCL2) i citocines reguladores (IL7) i una reducció de les citocines remodeladoras de teixits (OSM i HGF). Per contra, els asmàtics presenten una resposta inflamatòria més marcada, mediada principalment per IL1β i IL15, probablement a causa de la inflamació crònica preexistent. Tots dos grups presentaven un mecanisme comú per l'augment de CSF2 i IL17F que conduïa a l'activació de macròfags, neutròfils i cèl·lules Th17.

Data del Ajut	19 de set. 2025
Idioma original	Anglès
Supervisor	Xavier Muñoz Gall (Director/a) & Maria Jesus Cruz Carmona (Director/a)