Association between the degree of immunosuppression measured by nuclear factor of activated T- cells regulated genes and cytomegalovirus infection in lung transplant recipients

Resum

El trasplantament de pulmó (TP) és l’última opció terapèutica per a pacients amb malalties respiratòries en fase terminal, però presenta l’esperança de vida més baixa entre els trasplantaments d’òrgans sòlids (TOS). L’exposició constant dels pulmons a l’entorn extern augmenta les infeccions, responsables del 37% de les morts durant el primer any després del TP. A llarg termini, el principal obstacle és el desenvolupament de la disfunció crònica de l’empelt pulmonar (CLAD), amb una taxa de mortalitat del 25-30% en els primers 3-5 anys. Aquests problemes estan interrelacionats, ja que les infeccions són un factor de risc conegut per a la CLAD._x000D_ Determinar la dosi òptima d’immunosupressors és crucial per evitar infeccions i tumors per una immunosupressió excessiva, així com el rebuig agut i la CLAD causats per una immunosupressió insuficient. L’ajustament de la dosi és complicat a causa de l’alta variabilitat interindividual. Actualment, es controlen els nivells mínims de tacrolimus, però aquesta mesura farmacocinètica no reflecteix amb precisió l’estat immunosupressor del pacient. Per això, s’investiguen biomarcadors no invasius i eines farmacodinàmiques per avaluar millor la immunosupressió i el risc d’infecció._x000D_ El citomegalovirus (CMV) és una infecció oportunista freqüent i clínicament rellevant després del TOS, augmentant el risc de morbiditat i mortalitat. Els seus efectes immunomoduladors incrementen la susceptibilitat a altres infeccions, el rebuig agut i la CLAD. Les taxes de malaltia per CMV en TP oscil·len entre el 8% i el 55%, segons el tipus i durada de la profilaxi antiviral, que és l’estàndard terapèutic. Tot i que la profilaxi redueix el risc d’infecció, el seu ús prolongat pot provocar efectes adversos. Encara que els pacients seropositius es consideren immunitzats, un 25% desenvolupen infeccions i un 15% pateixen la malaltia en els primers 18 mesos després del TP. L’estratificació actual del risc es basa només en marcadors humorals, amb pocs estudis que avaluïn la resposta immune cel·lular específica contra el CMV (CMV-CMI) en receptors de TP (RTP)._x000D_ L’objectiu d’aquesta tesi va ser avaluar dues proves immunològiques prometedores: (1) la mesura de l’expressió gènica residual de tres gens regulats pel factor nuclear de cèl·lules T activades (NFAT) (IL-2, IFN-γ i GM-CSF) i (2) el test ELISPOT per al CMV, per millorar el monitoratge dels fàrmacs immunosupressors en RTP i identificar pacients amb més risc d’infeccions, especialment per CMV._x000D_ El primer estudi va trobar que els nivells mínims de tacrolimus no es correlacionaven amb el nivell d’immunosupressió mesurat per NFAT-RGE, ni predeien el risc d’infecció o rebuig. En canvi, els nivells màxims de tacrolimus es van correlacionar amb el NFAT-RGE. Un valor de NFAT-RGE <30% es va associar amb un risc més alt d’infeccions bacterianes greus. Per tant, la introducció del NFAT-RGE a la pràctica clínica podria convertir-se en una eina no invasiva valuosa. També es va suggerir la genotipificació dels enzims CYP3A4 i CYP3A5 per identificar metabolitzadors ràpids, amb més risc d’infeccions, i metabolitzadors lents, amb més risc de rebuig._x000D_ En el segon estudi, el test CMV ELISPOT no va predir de manera fiable quins pacients desenvoluparien infecció per CMV. No obstant això, quan es van utilitzar dos antígens combinats, es va observar que pacients amb una resposta cel·lular feble o intermèdia tenien una taxa d’infecció més alta entre els 6 i els 18 mesos post-TP. Aquells amb una resposta forta tenien un 49% menys de probabilitat de patir una infecció significativa per CMV._x000D_ En conclusió, aquests estudis contribueixen a la monitorització personalitzada de la teràpia immunosupressora amb tacrolimus i a l’avaluació del risc d’infecció per CMV en pacients de TP, obrint noves perspectives per a futures investigacions.

Data del Ajut	18 de març 2025
Idioma original	Anglès
Supervisor	Susana Gomez Olles (Director/a) & Victor Monforte Torres (Director/a)