Assessing the role of copy number variations, mitochondrial DNA and microRNAs in neurodegenerative disorders.

Resum

Les malalties neurodegeneratives són patologies complexes i progressives que afecten milions de persones a tot el món. Entre d’altres, la malaltia d’Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (MP) i la demència frontotemporal (DFT) són les tres condicions més prevalents. Tot i l’extensiva recerca duta a terme, els esdeveniments moleculars que desencadenen aquestes patologies són encara desconeguts. L’objectiu d’aquesta tesi és entendre el rol de determinats factors genètics i epigenètics en les malalties neurodegeneratives, a través de l’estudi de les reestructuracions genètiques, i la quantificació d’ADN mitocondrial circulant i espècies d’ARN no codificants. Primerament, s’ha analitzat el patró de variació estructural del cromosoma 17q21.31, una de les regions més complexes i dinàmiques del genoma humà, i s’ha avaluat la seva contribució en la ben establerta associació entre l’haplotip H1 del gen MAPT i la MP, la paràlisi supranuclear progressiva (PSP), la degeneració corticobasal (DCB) i la demència amb cossos de Lewy (DCLewy). Els resultats obtinguts suggereixen que els polimorfismes de número de còpies dintre d’aquesta regió no són responsables de l’efecte H1. Tot i això, hem trobat una sobre-representació dels portadors H1 en el grup de pacients amb DCLewy, expandint d’aquesta manera la rellevància biològica de l’haplotip en les malalties neurodegeneratives. També s’han examinat els nivells d’ADN mitocondrial circulant en líquid cefaloraquidi (LCR) i la seva utilitat com a indicador de la disfunció mitocondrial en el contínuum de la MA. Malgrat que la seva quantificació és fiable, la gran variabilitat interindividual entre els grups d’estudi limita la seva precisió i utilitat com a biomarcador diagnòstic. Finalment, s’ha investigat el perfil d’expressió de microARNs, una classe de ARNs no codificants involucrats en la modulació post-transcripcional de l’expressió gènica, continguts en vesícules extracel·lulars (VEs) de LCR en DFT i altres síndromes relacionats. Es poden detectar nombrosos microARNs en VEs de LCR. També s’han identificat quatre microARNs amb un patró d’expressió específic en pacients diagnosticats amb síndromes DFT 4R-tau.

Data del Ajut	13 de set. 2019
Idioma original	Anglès
Supervisor	Alberto Lleo Bisa (Tutor/a) & Jordi Clarimon Echavarria (Director/a)