Aplicación inmunoterapéutica del agonista sintético AC11 de las células iNKT en modelos animales de tumor

Resum

Les iNKT son un subgrup de limfòcits T amb característiques que les situen a cavall entre el sistema immunitari innat i l’adquirit. Presenten un TCR invariant (en humans) o semi-invariant (en ratolí) que es capaç de conèixer l’αGC presentat a través de CD1d. Aquesta població també es capaç de reconèixer altres glicolípids presentats a través d’aquesta molècula presentadora, i segons les característiques que presenti l’antigen reconegut s’ha vist que les iNKT poden donar un espectre de respostes ampli. Aquesta versatilitat combinada amb la capacitat de modular la activitat del sistema immunitari de forma precoç, postula a aquesta població com a diana per a tractaments immunoestimuladors contra diverses patologies. _x000D_ En aquest estudi hem analitzat l’activitat de l’AC11, un anàleg aminociclitol de l’αGC que en estudis previs va demostrar ser capaç d’estimular les iNKT murines i humanes. S’ha valorat l’activitat d’aquest compost en comparació de l’agonista prototípic en models tumorals animals i la capacitat de generar una resposta immunitària específica combinant el nostre tractament amb antígens tumorals. Aquests assaigs han permès demostrar que el nostre compost es capaç d’induir una resposta immunitària específica contra les cèl·lules tumoral tant en mascles com en femelles en tots els models testats excepte en l’EG-7 en mascles, model en el que la combinació de l’AC11 amb els antígens tumorals no ha tingut cap efecte. A més, el nostre compost es capaç de controlar el creixement tumoral a llarg termini, com s’ha revelat amb el seguiment del creixement dels tumors. La causa més probable de la manca de resultats en el model EG-7 en mascles pot ser adduïda a que el nostre compost estimula a les iNKT a una producció d’INFγ, ruta de senyalització que veu la seva activitat reduïda en mascles degut a que es en part depenent d’estrògens. En assaigs funcionals també s’ha posat de manifest aquest mateix efecte, podent-se observar en mascles només una estimulació en el lloc d’inoculació del tractament, mentre que en femelles es detecta efectes del nostre compost en tots els òrgans analitzats. _x000D_ Col·lateralment als nostres objectius, al analitzar l’efecte del nostre tractament sobre dues línies de melanoma teòricament homòlogues (B16-F10 i B16-F10-OVA), s’ha detectat una conducta sensiblement diferent entre elles, pel qual s’ha arribat a la deducció que tot i ser dues línies emparentades filogenèticament, ja que la línia B16-F10-OVA deriva de la línia B16-F10, no cursen malalties amb cinètiques similars i per tant no es pot fer una comparació directe entre elles. _x000D_ Durant el transcurs dels nostres estudis sorgí l’oportunitat de testar uns altres anàlegs de l’agonista prototípic, denominats XZ, els quals han demostrat estimular iNKT humanes in vitro. En assaigs funcionals en ratolí, nomes l’XZ11 ha estat capaç de generar una resposta immunitària en els animals, tot i que aquesta dista d’estar als nivells de les respostes generades amb l’AC11 a dosis varies vegades menors._x000D_ Amb aquests resultats, es pot concloure que l’AC11 es capaç d’induir una resposta citotòxica antigen específica i sostinguda en el temps de forma eficaç, fet que el postula com un possible candidat per a tractaments antitumorals en un futur.

Data del Ajut	30 de març 2023
Idioma original	Espanyol
Supervisor	R. Castano (Director/a)