Agents quelants multifuncionals per a la malaltia d'Alzheimer

Resum

La malaltia d'Alzheimer (MA) representa avui la forma més comuna de demència en la població envellida. Malgrat fa 100 anys que va ser descoberta, encara avui no existeix cap tractament preventiu i/o curatiu ni cap agent de diagnostic que permeti valorar quantitativament l'evolució d'aquesta malaltia.
L'objectiu en el que s'emmarca aquest treball és contribuir a aportar solucions al problema de la manca d'agents terapèutics i de diagnosi, unívocs i rigorosos, per a la MA.
Des del camp de la química bioinorgànica és fàcil fixar-se en l'excessiva concentració d'ions Zn(II) i Cu(II) en els cervells de malalts de MA, plantejar-se la seva utilització com a dianes terapèutiques i, en conseqüència, cercar agents quelants que evitin la formació de plaques senils o hi contribueixin a la seva redissolució.
Inspirats en la tioflavina-T (ThT), un agent de tinció tradicional d'agregats amiloides, s'ha dissenyat un esquelet molecular amb propietats intercaladores i quelants. L'utilització de tècniques in silico ha estat un procés cabdal per a la cerca de molècules comercials que contenen l'esquelet molecular anteriorment esmentat i la posterior selecció dels millors candidats en base als següents requeriments: (a) potencialment antioxidant, (b) facilitat de iodació a fi d'utilitzar-les per a fins de diagnòstic (c) cumpliment de determinades propietats farmacocinètiques que estableixin el seu possible ús com a fàrmac (d) hidrofobicitat adequada per travessar la BBB. Com a resultat d'aquest procés s'han seleccionat tres candidats per a realitzar el posterior treball experimental 2-(2-hidroxifenil)benzoxazol (HBX), 2-(2-hidroxifenil)benzotiazol (HBT) i 2-(2-aminofenil)-1H-benzimidazol (BM).
Els compostos seleccionats han estat exitosament iodats, obtenint-se HBXI, HBTI i BMI. Les constants de formació dels complexos amb Cu(II) i Zn(II) juntament amb experiments de turbidimetria han confirmat que són lligands adequats per a segrestar els ions metàl·lics enllaçats al pèptid Ab. D'altra banda, els canvis que experimenten les propietats òptiques dels compostos HBX, HBT i dels seus anàlegs iodats en presència de fibres amiloides és una prova de la seva interacció mútua. En base a aquests resultats in vitro, l'aplicació d'aquests compostos en teràpia i diagnòstic de la MA mereix una atenció especial, la qual cosa ens han portat a iniciar una sèrie d'assajos in vivo amb ratolins transgènics malalts d'Alzheimer.
Si bé la ThT és l'agent de tinció tradicional de fibres amiloides i ha inspirat el disseny dels lligands quelants en aquest treball, encara avui es desconeix com interacciona a nivell molecular el seu catió amb les fibres. Així la darrera part del treball ha estat contribuir en aquest coneixement determinant l'estructura cristal·lina del catió ThT+ i s'han realitzat estudis teòrics per determinar la posició i l'orientació més probables que estableix el catió ThT+ en el sí de les fibres Ab així com les interaccions que regeixen el procés d'incorporació.

Data del Ajut	4 de set. 2010
Idioma original	Català
Supervisor	Pilar González Duarte (Director/a)