A Ror2/Snail1 signaling axis controls colorectal tumor formation and chemoresistance

Resum

El factor de transcripció Snail1 és un dels reguladors més importants de la EMT i controla la invasió i la quimioresistència de cèl·lules tumorals. L’expressió d’Snail1 en cèl·lules tumorals ha estat associada a una mala prognosi i un augment de la resistència a quimioteràpia. La exacta regulació d’Snail1 en cèl·lules tumorals no ha estat encara identificada, tot i que l’expressió d’Snail1 pot induir-se en cèl·lules tumorals i fibroblasts per diferents factors extracel·lulars, com ara TGF-β o factors Wnt. Les vies Wnt canònica i no canònica s’activen pels factors Wnt, que poden diferenciar-se en canònics o no canònics. Ambdues vies usen un receptor comú, Fz, però difereixen en el co-receptor, LRP5/6 per la canònica i Ror2 per la no canònica. Ambdues vies utilitzen també efectors downstream comuns, com ara Dvl2 o Fyn, tot i que la resposta final és diferent. Mentre la via canònica promou l’estabilització de β-catenina, la no canònica promou la seva degradació. Tot i això, resultats previs del nostre laboratori han demostrat que ambdues vies, canònica i no canònica, regulen un grup comú de gens associats a EMT, incloent Snail1. En aquest estudi, hem trobat que la via de Wnt no canònica, i no TGF-β, regula l’expressió d’Snail1 en cèl·lules tumorals de colon. Com a conseqüència, el knock-down de Ror2 redueix l’expressió d’Snail1, reduint la transcripció i l’estabilitat de la proteïna. Ror2 i Snail1 participen en un loop positiu d’activació, ja que la depleció de Ror2 també redueix la producció de Wnt5a. A més, l’estimulació amb Wnt5a indueix l’expressió de Wnt5a, Ror2, Snail1 i Fz2. Aquest loop d’autoactivació format per Ror2 i Snail1 controla la invasió, el creixement tumoral i la quimioresistència a cisplatí. La inhibició de la senyalització per Wnt5a amb inhibidors de la Porcupina redueixen els nivells d’Snail1, Ror2 i Wnt5a i bloqueja la resistència a cisplatí en cèl·lules que expressen Snail1. Aquests resultats descriuen que l’expressió d’Snail1 en cèl·lules tumorals de colon està controlada per un loop d’autoactivació de la senyalització no canònica de Wnt que també controla la invasió tumoral i la quimioresistència. Per tant, inhibidors d’aquesta via podrien ser útils per prevenir la progressió del càncer de colon, la metàstasis i la quimioresistència.

Data del Ajut	3 de nov. 2021
Idioma original	Anglès
Supervisor	Antonio Garcia de Herreros Madueños (Director/a) & Maria Duñach Masjuan (Director/a)