3D biohybrid hydrogels as artificial extracellular matrix for CAR T cell and organoid culture

Resum

Aquesta tesi descriu el desenvolupament de nous hidrogels biohíbrids formats per poli(òxid d’etilè) – heparina com a matrius extracel·lulars artificials per a aplicacions en immunoteràpia i models de càncer. En particular, explora la millora de la producció ex vivo de productes de cèl·lules CAR T per a la immunoteràpia del càncer i en l’establiment de models d’organoides (tumoroides) tant de càncers hematològics com sòlids. Amb aquests objectius, hem optimitzat no només les propietats mecàniques i estructurals dels hidrògels biohíbrids, sinó també les propietats bioquímiques mitjançant l’addició de biomolècules rellevants a través de diferents estratègies químiques. A més, es va avaluar la introducció d’un mecanisme de gelificació dinàmic en els hidrogels mitjançant enllaços supramoleculars reversibles._x000D_ _x000D_ Més concretament, el capítol 2 mostra la preparació i caracterització dels hidrògels biohíbrids desenvolupats i utilitzats en aquesta tesi. Es descriu la síntesi de l’heparina funcionalitzada amb maleimida (Hep) i la seva gelificació amb poli(òxid d’etilè) de 4 braços (PEG) per formar els hidrògels estàndard, juntament amb les diferents modificacions realitzades. Es va seguir un enfocament de caracterització multitècnica per a tots els hidrogels descrits._x000D_ _x000D_ Al capítol 3, s’estudien i optimitzen les característiques fisicoquímiques de nous hidrogels PEG-Hep amb propietats similars als ganglis limfàtics per a la producció ex vivo de cèl·lules CAR T. Aquest capítol inclou un dels articles publicats recollits en aquesta tesi._x000D_ _x000D_ Al capítol 4, es discuteix la importància de les biomolècules, concretament citocines i molècules d’adhesió, en la modulació de funcions immunitàries mitjançant el comportament de cèl·lules T humanes primàries. En particular, els hidrogels PEG-Hep es funcionalitzen per interaccions electroestàtiques amb citoquines (CCL21, CCL19) i molècules d’adhesió (ICAM-1) per imitar els ganglis limfàtics, i s’avalua el seu impacte en la proliferació de cèl·lules T. Sorprenentment, es va observar que els ions fosfat presents en els medis biològics juguen un paper clau en la interacció entre la citoquina CCL21 i l’heparina._x000D_ _x000D_ Al capítol 5, s’avaluen hidrogels amb enllaços supramoleculars per introduir propietats dinàmiques al sistema i obtenir un hidrogel reversible. L’estratègia escollida per assolir aquest objectiu va ser una reacció amfitrió-lligand consistent en derivats de fenilalanina (Phe) units a l’esquelet de l’hidrogel com a lligands i cucurbit[8]uril (CB8) com a amfitrió supramolecular._x000D_ _x000D_ Al capítol 6, es discuteixen els avantatges dels hidrogels biohíbrids, que combinen polímers d’origen sintètic i natural, com a matrius extracel·lulars artificials per al cultiu d’organoides i tumoroides. Aquest capítol inclou el segon dels articles publicats recollits en aquesta tesi._x000D_ _x000D_ Finalment, al capítol 7, s’avaluen hidrogels biohíbrids per al cultiu de models organoides de càncer hematològic i sòlid. Concretament, s'han estudiat models de càncer colorectal i limfoma fol·licular derivats de pacients utilitzant hidrogels PEG-Hep._x000D_ _x000D_ L’últim capítol està dedicat a les conclusions i perspectives futures de la tesi. Addicionalment, s’hi inclou la meva trajectòria científica per explicar les activitats complementàries realitzades durant la tesi, com l’assistència a congressos o la supervisió d’estudiants de màster._x000D_ _x000D_ En resum, el treball d’aquesta tesi doctoral contribueix al desenvolupament de biomaterials avançats formats per hidrogels biohíbrids per a aplicacions oncològiques. En particular, s’han explorat hidrogels que imiten el teixit per a dues aplicacions complementàries en camps prometedors i en creixement com són la immunoteràpia i els models de càncer basats en organoides.

Data del Ajut	27 de nov. 2025
Idioma original	Anglès
Institució adjudicatària	Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Supervisor	Judit Guasch Camell (Director/a)