SIRT7 and p53 interaction in embryonic development and tumorigenesis

p53 és un supressor de tumors distintiu degut en part al seu paper en la progressió del cicle cel·lular, reparació del dany a l'ADN i apoptosi cel·lular; la seva activitat proteica s'interrelaciona amb la família Sirtuin de proteïnes, els principals reguladors de la resposta cel·lular a estrès metabòlic, oxidatiu i genotòxic. En els últims anys, el mamífer Sirtuin 7 (SIRT7) ha emergit com un regulador fonamental de p53, ajustant la seva activitat d'una manera depenent del context. SIRT7 s'expressa freqüentment en excés en càncer humà, però el seu paper exacte en la tumorigènesi i si implica regulació per p53 no es comprèn prou bé. L'esgotament de SIRT7 en ratolins resulta en un desenvolupament embrionari deteriorat i envelliment prematur. Tot i que s'ha suggerit que l'activitat de p53 contribueix a la disfunció específica del teixit en ratolins Sirt7 -/- adults, si això també s'aplica durant el desenvolupament és actualment desconegut. Generant ratolins amb doble knockout per SIRT7 i p53, aquí mostrem que la mort d'embrions deficients de SIRT7 no és resultat de l'activitat de p53. Notablement, tot i que SIRT7 es considera comunament un oncogen, l'haploinsuficiència de SIRT7 augmenta la tumorigènesi en ratolins knockout per p53. De manera notable, en tumors humans específics que alberguen mutacions de p53, hem identificat que una baixa expressió de SIRT7 es correlaciona amb un pronòstic pobre del pacient. L'anàlisi transcriptòmic revela una interacció prèviament no reconeguda entre SIRT7 i p53 en la transició epitelial-mesenquimal (EMT) i regulació extracel·lular de la matriu, amb implicacions importants per a la nostra comprensió del desenvolupament embrionari i progressió tumoral.