Patritumab deruxtecan in HER2-negative breast cancer: part B results of the window-of-opportunity SOLTI-1805 TOT-HER3 trial and biological determinants of early response

Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) exhibits promising efficacy in breast cancer, with its activity not directly correlated to baseline ERBB3/HER3 levels. This research investigates the genetic factors affecting HER3-DXd’s response in women with early-stage hormone receptor-positive and HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer. En l'assaig SOLTI-1805 TOT-HER3, es va administrar una única dosi de HER3-DXd a 98 pacients en dues parts: 78 pacients van rebre 6.4 mg/kg (Part A), i 44 van rebre una dosi més baixa de 5.6 mg/kg (Part B). La puntuació CelTIL, que mesura la cel·lularitat del tumor i els limfòcits infiltrants des de l'inici fins al dia 21, es va fer servir per avaluar l'activitat del fàrmac. La Part A va demostrar un augment de la puntuació CelTIL després d'una dosi de HER3-DXd. Aquí informem sobre la puntuació CelTIL i seguretat per a la Part B. A més, les anàlisis exploratòries de la part A impliquen un estudi exhaustiu de l'expressió gènica, les mutacions somàtiques, els segments del nombre de còpies i els subtipus basats en ADN, mentre que la Part B se centra en validar l'expressió gènica. Les anàlisis d'ARN mostren correlacions significatives entre les respostes CelTIL, els gens d'alta proliferació (per exemple, CCNE1, MKI67) i la baixa expressió de gens luminaris (e.g., NAT1, SLC39A6). Els resultats de l'ADN indiquen que la resposta CelTIL està significativament associada a les mutacions TP53, proliferació, signatures no luminals i un subtipus diferent basat en ADN (DNADX clúster-3). Críticament, el baix ARNm d'HER2DX ERBB2 es correlaciona amb una major activitat de HER3-DXd, que es valida a través dels models derivats del pacient in vivo. Aquest estudi proposa determinants de la quimiosensibilitat, classificació de subtipus basada en ADN i baixa expressió ERBB2 com a marcadors potencials per a l'activitat d'HER3-DXd en càncer de mama negatiu per HER2.