Intracellular crowding by age-dependent neuromelanin accumulation disrupts neuronal proteostasis and triggers Parkinson disease pathology

En la malaltia de Parkinson (MP), hi ha una degeneració preferent de les neurones que contenen el pigment citoplasmàtic marró fosc neuromelanina, en particular les neurones dopaminèrgiques de la substància negra (SN), la pèrdua de les quals condueix als símptomes motors típics de la malaltia i constitueix el criteri diagnòstic patològic fonamental per a la MP. La neuromelanina es considera generalment un subproducte del metabolisme oxidatiu de la dopamina, i en els humans s'ha detectat per primera vegada durant la infància primerenca i s'acumula progressivament amb l'edat fins que ocupa la major part del citoplasma neuronal, ja que les neurones aparentment no tenen mitjans per degradar o eliminar aquest pigment. L'envelliment és el principal factor de risc per al desenvolupament de MP, però el substrat molecular subjacent a aquesta relació roman desconegut. Tot i l'estreta i establerta associació entre la neuromelanina i la MP, la possible contribució de la neuromelanina a la patogènesi de la MP ha romàs elusiva perquè, en contrast amb els humans, les espècies animals de laboratori comuns, com ara rosegadors, no tenen neuromelanina. Per superar aquesta limitació important, recentment hem generat el primer model experimental in vivo de rosegador que mostra producció i acumulació depenent de l'edat de la neuromelanina similar a la humana dins de les neurones nigrales dopaminèrgiques vulnerables a MP, en nivells fins als assolits per humans ancians.