Generation of immortalised but unstable cells after hTERT introduction in telomere-compromised and p53-deficient vHMECS

Els telòmers, les terminacions naturals dels cromosomes, oculten l'ADN telomèric lineal de l'exposició constitutiva a la resposta del dany en l'ADN amb una estructura de llaç o t-loop. L'escurçament progressiu dels telòmers associat a la replicació de l'ADN en absència d'un mecanisme compensatori culmina en un col·lapse del t-loop i en els telòmers al descobert. Els telòmers disfuncionals poden suprimir el desenvolupament del càncer mitjançant la senescència replicativa o apoptòtica, però també poden promoure la iniciació de tumors quan s'inhabiliten els punts de control del cicle cel·lular. En aquest context, la disfunció dels telòmers afavoreix l'augment de la inestabilitat cromosòmica (CIN) a través de cicles de trencament-fusió-pont. La inestabilitat excessiva pot dificultar la proliferació cel·lular però també podria permetre que apareguin algunes mutacions avantatjoses rares que es podrien seleccionar i, en última instància, afavorir el desenvolupament neoplàstic. Amb l'objectiu de generar cèl·lules immortalitzades pre-malignes, hem expressat telomerasa de manera ectòpica a les cèl·lules epitelials mamàries humanes variants (vHMECs) compromeses amb els telòmers, proficients i deficients per p53, i hem analitzat aberracions cromosòmiques estructurals i numèriques així com morfologies nuclears anormals. És important destacar que aquest estudi proporciona proves que la immortalització de les vHMEC en fases inicials resulta en un cariotip gairebé estable, un període CIN dependent del telòmer agreujat per deficiència p53 i seguit d'una sobreexpressió de hTERT serveix com a mecanisme per generar cèl·lules inestables immortals que, degut al seu desenvolupament del cariotip, podrien adquirir propietats promotores addicionals que afavoreixen la neoplàsia.