Epithelial TLR4 Signaling Activates DUOX2 to Induce Microbiota-Driven Tumorigenesis

Background & aims: La inflamació crònica del còlon provoca displàsia i càncer en pacients amb malaltia intestinal inflamatòria. Hem descrit el paper fonamental de la senyalització immunitària innata mitjançant el receptor tipus Toll-4 (TLR4) en la patogènesi de la displàsia i el càncer. En l'estudi actual, hem investigat la intersecció entre la senyalització TLR4, l'activitat redox epitelial i la microbiota en neoplàsies associades a colitis. Mètodes: S'han analitzat els conjunts de dades sobre malaltia intestinal inflamatòria i càncer colorectal per determinar l'expressió de TLR4, dual oxidase 2 (DUOX2) i NADPH oxidasa 1 (NOX1). La producció epitelial d'hidrogen peroxidasa (H2O2) s'ha analitzat en cèl·lules epitelials murines del còlon i cultius de colon. S'han desenvolupat models de càncer colorectal en ratolins villin-TLR4, que duen una forma constitutivament activa de TLR4, els seus companys de ventrada i ratolins villin-TLR4 creuats amb ratolins DUOXA knockout. El paper de la microbiota amb forma de TLR4 en el desenvolupament del tumor s'ha provat en ratolins lliures de gèrmens de tipus salvatge. Resultats: L'activació epitelial de TLR4 es va associar a l'augment de l'expressió de DUOX2 i NOX1 en malalties intestinals inflamatòries i càncer colorectal. DUOX2 depenia exquisidament de la senyalització de TLR4 i mediava la producció d'H2O2 epitelial. L'H2O2 epitelial va augmentar significativament en ratolins villin-TLR4; la tumorigènesi dependent de TLR4 requeria la presència de DUOX2 i una microbiota. La microbiota associada a la mucosa transferida des de ratolins villin-TLR4 a ratolins lliures de gèrmens de tipus salvatge va provocar un augment en la producció d'H2O2 i tumorigènesi. Conclusions: L'augment de la senyalització TLR4 en la colitis provoca l'expressió de DUOX2 i la producció epitelial d'H2O2. El medi local imprimeix a la microbiota mucosa propietats patogèniques demostrades per una major producció reactiva d'oxigen epitelial i un desenvolupament més gran dels tumors associats a la colitis. La interrelació entre les reaccions reactives de l'oxigen epitelial i els microbis promotors del tumor requereix una estratègia doble per reduir el risc de displàsia en pacients amb colitis.