Un enfoque biotecnológico integrado para interceptar los desecandenantes tóxicos tempranos de las enfermedades de Parkinson y de

La agregación proteica es un factor central en la neurodegeneración. En condiciones patológicas, proteínas como alfa-sinucleína (aSyn), Abeta y Tau se desestructuran y reorganizan formando oligómeros y protofibrillas ricos en láminas beta, los cuales emergen mucho antes de la aparición de los síntomas clínicos.Estas especies tóxicas tempranas alteran la homeostasis celular, promueven la fibrilización y desencadenan el fallo neuronal. En ProTecT, aplicaremos biotecnología de vanguardia para neutralizar estos detonantes moleculares iniciales de la enfermedad. En la enfermedad de Parkinson (EP), la agregación de aSyn contribuye a la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, causando deterioro motor y, posteriormente, cognitivo y emocional. La evidencia apunta a los oligómeros de aSyn, más que a las fibrillas maduras, como las principales especies neurotóxicas; sin embargo, su naturaleza transitoria y heterogénea ha dificultado el desarrollo de fármacos específicos. Mediante una plataforma de modelización computacional, identificamos un neuropéptido que se une a los oligómeros de aSyn con afinidad nanomolar, bloquea la fibrilización y ejerce neuroprotección robusta en un modelo animal tras administración intranasal. Nuestro objetivo es avanzar este péptidojunto con otros candidatos prioritarioshacia la traslación, estableciendo una nueva estrategia terapéutica capaz de neutralizar las especies tóxicas más tempranas de aSyn. Nuestros estudios estructurales también nos permitieron identificar un epítopo específico de los oligómeros en la región N-terminal de aSyn, lo que abre la puerta al desarrollo de estrategias complementarias. Anticuerpos monoclonales humanos diseñados mediante IA frente a este epítopo muestran una elevada selectividad y una potente capacidad para inhibir la agregación. A partir de la misma información estructural, desarrollamos además una vacuna basada en partículas similares a virus (VLP) que presenta el epítopo en su conformación patogénica, generando respuestas inmunes duraderas y altamente selectivas. ProTecT profundizará en la validación de estas inmunoterapias de nueva generación. Dado que la patología temprana de la EP podría originarse en el intestino, también desarrollaremos probióticos modificados para secretar nanobodies antioligoméricos diseñados computacionalmente, creando una plataforma terapéutica viva capaz de neutralizar especies tóxicas de aSyn antes de que alcancen el sistema nervioso central. En la enfermedad de Alzheimer (EA), las formas agregadas de Abeta y Tau causan disfunción sináptica temprana y pérdida neuronal en hipocampo y corteza. Las especies patogénicas de Abeta y Tau presentan modificaciones postraduccionales (MPT) que favorecen su oligomerización, propagación y la neuroinflamación. Siguiendo la estrategia aplicada en EP, hemos diseñado una vacuna VLP multivalente que expone epítopos de Abeta y Tau con MPT propias de los ensamblajes tóxicos para inducir una respuesta inmune coordinada y selectiva contra los agregados tempranos en la EA. En conjunto, estos inhibidores peptídicos, anticuerpos/nanocuerpos diseñados por IA, vacunas nanobiotecnológicas y sistemas de liberación basados en microbioma conforman una plataforma biotecnológica integrada para neutralizar los agregados tóxicos iniciales. El proyecto establece una vía mecanísticamente fundamentada y tecnológicamente avanzada hacia intervenciones verdaderamente modificadoras de la enfermedad.