SWI/SNF y PRC2 en los programas epigenéticos que regulan el destino tisular tras la isquemia cerebral

El ictus isquémico es una de las principales causas de muerte y discapacidad, y los mecanismos que determinan si el tejido peri-infarto sobrevive o progresa hacia un daño irreversible siguen estando poco definidos. Las neuronas y los astrocitos de la penumbra isquémica experimentan profundos cambios en la cromatina y en la transcripción inducida por estrés en respuesta al fallo metabólico, la excitotoxicidad, la inflamación y la activación inmunitaria. Dos grandes sistemas de remodelación de la cromatina , los complejos SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF, también conocidos como BAF) y el Complejo Represor Polycomb 2 (PRC2), son reguladores clave de la expresión génica, las respuestas al estrés y las decisiones de destino celular en poblaciones neuronales y gliales. Sin embargo, a pesar de su papel conocido en el desarrollo neural, la actividad sináptica y la neuroinflamación, su contribución a la lesión cerebral isquémica permanece en gran medida inexplorada. Este proyecto analizará cómo los complejos SWI/SNF y PRC2 regulan la vulnerabilidad neuronal, la reactividad astrocitaria y las dinámicas neuroinflamatorias tras la isquemia. Nuestros datos preliminares muestran que la lesión neural desencadena una remodelación coordinada de la cromatina: las neuronas presentan cambios selectivos en la composición de subunidades de SWI/SNF que aumentan su vulnerabilidad al estrés metabólico, mientras que los astrocitos muestran una reorganización inducida por la lesión en los submódulos de PRC2. Estos hallazgos sugieren que los cambios tempranos en la cromatina contribuyen a moldear la evolución del daño. Mediante modelos complementarios in vitro e in vivo definiremos cómo las alteraciones neuronales en SWI/SNF y las alteraciones astrocitarias en PRC2 influyen en las respuestas al estrés, las vías de supervivencia y la neuroinflamación. También investigaremos cómo las señales dependientes de la cromatina contribuyen al reclutamiento y activación de células mieloides derivadas de la médula ósea del cráneo, una vía inflamatoria recientemente descrita con impacto rápido en la fisiopatología del ictus. Al esclarecer cómo la remodelación de la cromatina modula la comunicación entre neuronas, astrocitos e inmunidad tras la lesión, este proyecto pretende identificar vías dependientes de SWI/SNF y PRC2 que favorezcan la neuroprotección o limiten la inflamación, revelando nuevas estrategias para preservar el tejido cerebral y mejorar la recuperación tras el ictus. Esta propuesta responde a una necesidad clínica urgente y puede establecer principios clave para intervenciones epigenéticas en la lesión isquémica.