Regulació de la guanilil ciclasa soluble astroglial per agents inflamatoris. Mecanisme i implicacions funcionals

La guanilil ciclasa soluble (sGC) és la principal diana fisiològica de l'òxid nítric (NO). En el sistema nerviós central (SNC), el GMP cíclic (cGMP), format per estimulació de la sGC per NO tant en neurones com en astroglia, ha estat implicat en la regulació de la plasticitat sinàptica, el desenvolupament cerebral, la nocicepció i la secreció neuroendocrina. Existeixen abundants dades sobre la inducció de NO sintasa de tipus 2 (ENS-2) per agents inflamatoris en cèl·lules del SNC, especialment microglia i astroglia, tant in vitro (cultius) com en models animals de neuroinflamació i en teixit post-mortem d'humans amb Esclerosi Múltiple, Alzheimer i Parkinson. Els elevats nivells de NO a que poden arribar-se en aquestes situacions han estat implicats en la neurotoxicitat. En contrast, se sap molt poc sobre la regulació de la formació de cGMP durant la neuroinflamació i existeixen dades contradictòries sobre la seva implicació en la neurotoxicidad. En el nostre laboratori, hem obtingut recentment evidències que el tractament amb endotoxina bacteriana (LPS), citoquines pro-inflamatòries (IL-1beta, TNF-alpha) i pèptids beta-amiloides disminueix la capacitat de la astroglia de generar cGMP en resposta a NO i que això és conseqüència d'una disminució en l'expressió de la sGC. Això podria constituir un mecanisme que impedís una excessiva senyalització via cGMP, tot i que els nivells de NO fossin elevats. També, hem observat que la IL-1beta indueix la sortida al mitjà extracelular del cGMP/ format en astroglia. En aquest projecte ens proposem ampliar aquests estudis