Mecanismos neurobiológicos implicados en la vulnerabilidad y la resiliencia al trastorno por uso de cannabis: identificación de nuevos enfoques

El trastorno por consumo de cannabis (TUS) se encuentra entre los trastornos por consumo de sustancias más prevalentes a nivel mundial, pero aún no existen biomarcadores fiables que permitan predecir la vulnerabilidad, la cronicidad o la respuesta al tratamiento. Las intervenciones farmacológicas y psicosociales actuales muestran solo una eficacia moderada, lo que pone de relieve la necesidad de dianas con una base mecanicista sólida. El eje intestino-cerebro constituye un marco prometedor para explicar las diferencias interindividuales en el riesgo de adicción y en sus resultados, pero la evidencia humana en TUS sigue siendo fragmentaria: la mayoría de los estudios son transversales, con poca potencia estadística, centrados en la exposición al cannabis más que en un diagnóstico riguroso de TUS y limitados a análisis descriptivos de la composición bacteriana sin un control adecuado de factores de confusión ni validación experimental. Este proyecto aborda estas lagunas analizando en profundidad la comunicación microbioma-huésped a lo largo de todo el espectro de gravedad del TUS, desde el consumo recreativo intenso hasta el trastorno clínicamente diagnosticado, mediante una estrategia traslacional integrada. El objetivo general es aclarar cómo las interacciones intestino-cerebro contribuyen a la fisiopatología del TUS, identificar biomarcadores de vulnerabilidad y resiliencia y descubrir dianas mecanicistas que respalden enfoques terapéuticos más eficaces. Un componente de prueba de concepto evaluará directamente si las intervenciones dirigidas al microbioma y las estrategias neuromoduladoras pueden modular de forma beneficiosa los fenotipos relacionados con el TUS en humanos. El plan de investigación combina multiómica, epigenética, registros in vivo de calcio en circuitos neuronales e intervenciones clínicas, y tiene cuatro objetivos. Primero, se caracterizará la composición de miRNA y del microbioma intestinal en cohortes paralelas de ratones y de pacientes con TUS, utilizando un modelo murino operante validado y muestras humanas de sangre y heces, junto con datos clínicos y de estilo de vida. Segundo, se estudiará la causalidad manipulando miRNA candidatos en la mPFC prelimbica y registrando la actividad neuronal mediante imagen de calcio in vivo para relacionar estos cambios epigenéticos con circuitos y conductas de adicción. Tercero, se evaluará si los probióticos y prebióticos seleccionados pueden favorecer la resiliencia frente a conductas tipo TUS en ratones, analizando su impacto en la autoadministración operante y en las medidas de compulsividad. Finalmente, estos conocimientos se trasladarán a un ensayo clínico de neuromodulación mediante estimulación magnética transcraneal repetitiva de la corteza prefrontal dorsolateral en individuos con TUS, evaluando sus efectos sobre craving, abstinencia, control cognitivo y conductas relacionadas con el cannabis, así como los cambios en miRNA circulantes y microbiota asociados al tratamiento.