MECANISMOS DE TOLERANCIA EN LA DIABETES DE TIPO 1: PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS PEPTIDICOS Y LIPIDICOS Y MECANISMOS DE REGULACION EN TIMO Y EN PERIFERIA

La diabetes mellitus de tipo 1 (T1D) es una enfermedad autoinmune mediada por células T autorreactivas que reconocen proteínas específicas de las células β pancreáticas. En la T1D humana las células que infiltran el páncreas son linfocitos T CD8+ que eliminan las células β tras el reconocimiento de péptidos antigénicos presentados por HLA-I y más escasos linfocitos T CD4+. Los estudios en ratones diabéticos NOD muestran que las células CD4+ específicas contribuyen al proceso patológico. Algunas células T CD4+ regulan el daño tisular in situ, respondiendo a péptidos presentado por HLA-II. Otro tipo de células reguladoras, las células NKT, también se encuentran en el páncreas diabético y responden a antígenos lipídicos produciendo citocinas de forma independiente de HLA.
Para profundizar en los fenómenos patológicos dirigidos por los linfocitos T, se planteó 1) el análisis del inmunopeptidoma del timo (en córtex y médula) para comparar los ligandos de linfocitos T reconocidos en la periferia con los que se generan en el timo; 2) el análisis de los lípidos generados en las células β en situación de hiperglicemia y la respuesta NKT que generan; y 3) el análisis detallado de dos mecanismos específicos del timo que están involucrados el procesamiento de antígeno: el timoproteasoma para la vía de clase I y la proteasa TSSP para la vía de clase II, y la investigación de un posible nuevo papel de la molécula AIRE en el procesamiento de antígeno.
El objetivo final es obtener respuestas sobre la ruptura de tolerancia que afecta a pacientes que por otra parte son inmunológicamente sanos. Los resultados muestran los siguientes resultados:
(1) La identificación de péptidos presentables por los alelos de HLA-DR asociadas con T1D, y su procedencia preferente de gránulos de insulina y cuerpos crinofágicos. Se han encontrado cambios en el repertorio de péptidos relacionados con el estrés de glucosa de las células β.
(2) El reconocimiento los glicoesfingolípidos autólogos de páncreas por células NKT de pacientes y su relación con la pérdida de capacidad de regulación de la respuesta autoinmune, que facilita el desarrollo de la T1D.
(3) La interacción de AIRE con una familia de E3-Ub ligasas, que puede definir una vía de degradación del regulador
autoinmune o un nuevo papel del mismo en el procesamiento antigénico.
(4) El análisis de la especificidad catalítica de diferentes tipos de proteasoma y su incidencia en el peptidoma presentado por HLA-I, lo que puede reflejar variaciones en la generación de péptidos procedentes de autoantígenos.
(5) No se ha podido realizar el estudio comparativo de los peptidomas de clase I y clase II en el córtex y la médula tímica por falta de acceso a material humano.