MECANISMOS CENTRALES RELEVANTES EN MODELOS DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y NEUROINFLAMATORIAS

Este es un proyecto que se inscribe dentro de los objetivos del Reto “Salud, cambio demográfico y bienestar”, al estudiar modelos animales de enfermedades tan severas como la enfermedad de Alzheimer (EA; importante en edades avanzadas y con un alto coste económico y social) y la de Leigh (EL; letal a edades tempranas). Nuestra hipótesis es que la neuroinflamación, particularmente la mediada por la microglía, es fundamental en ambas enfermedades y en sus respectivos modelos animales, los ratones transgénicos Tg2576 (que producen placas amiloideas en sus cerebros) y Ndufs4 KO (deficientes en una proteína mitocondrial, esencial en varios tipos de neuronas), respectivamente. El proyecto ha abordado también la importancia de una de las principales citoquinas, la interleuquina-6 (IL-6), factor cuya expresión está alterada tanto en las enfermedades humanas como en sus modelos animales, mediante el uso de sendos ratones transgénicos que o bien son deficientes en IL-6 (modelo creado en nuestro laboratorio), o bien (i) sobre-expresan la IL-6 o (ii) bloquean uno de los mecanismos de señalización de la IL-6 (trans-señalización), en el cerebro. En el modelo Tg2576 hemos podido constatar que la IL-6 regula la formación de placas amiloideas en corteza e hipocampo, y media algunos de los cambios conductuales observados, tanto tras la formación de las placas, como previamente a las mismas. Además, la IL-6 está involucrada en la mortalidad, ya que la deficiencia de IL-6 la rescató significativamente, particularmente en hembras. Parte de estos resultados están en concordancia con los experimentos en los que se bloqueó la trans-señalización. En conjunto, los resultados sugieren que interferir con la producción y/o los mecanismos de acción de la IL-6 podría ser relevante como nueva estrategia terapéutica en la EA. En el modelo Ndufs4 KO la deficiencia de IL-6 no mostró efectos significativos en la mayoría de las variables analizadas. En cambio, la depleción de la microglía tuvo efectos importantes, incrementando la supervivencia y retrasando la aparición de los síntomas motores, probablemente al prevenir la muerte neuronal, claramente demostrando, por primera vez, que la neuroinflamación no es algo secundario en la enfermedad, sino que contribuye a la misma. Estos resultados sugieren que el control de la neuroinflamación podría ser relevante en la EL.