INVESTIGACION Y DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS BASADOS EN LA ESTRUCTURA DE ENZIMAS METABOLIZADORES DE ALDEHIDOS COMO DIANAS DE INTERES BIOTECNOLOGICO

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Description

LAS ALDEHIDO DESHIDROGENASAS (ALDH) Y LAS ALDO-CETO REDUCTASAS (AKR) SON ENZIMAS DEPENDIENTES DE NAD(P)+ QUE CATALIZAN EL METABOLISMO DE LOS COMPUESTOS CARBONILICOS. DENTRO DE ESTAS FAMILIAS DE ENZIMAS, LAS ISOFORMAS HUMANAS ALDH1A (ALDH1A1, ALDH1A2 AND ALDH1A3) Y AKR1B (AKR1B1, AKR1B10 AND AKR1B15) ESTAN ASOCIADAS CON EL CANCER. LOS ENZIMAS ALDH1A SON BIOMARCADORES DE CELULAS MADRE CANCEROSAS Y ULTIMAMENTE SE HAN RELACIONADO CON LA REPROGRAMACION METABOLICA NECESARIA PARA IMPULSAR EL CRECIMIENTO TUMORAL EN ENTORNOS HIPOXICOS. AKR1B10 SE SOBREEXPRESA EN MUCHOS TIPOS DIFERENTES DE TUMORES Y SE HA RELACIONADO CON LA METASTASIS FAVORECIENDO LA OXIDACION DE LIPIDOS. NUEVAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE AMBOS TIPOS DE ENZIMAS PUEDEN SECRETARSE A TRAVES DE VESICULAS EXTRACELULARES O EXOSOMAS, LO QUE RESPALDA SU PAPEL EN EL MANTENIMIENTO DE TUMORES Y EN LA METASTASIS. ADEMAS, DADO QUE UNA AMPLIA VARIEDAD DE AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS EXHIBEN GRUPOS ALDEHIDO O PROVOCAN ESTRES OXIDATIVO, PUEDEN INACTIVARSE MEDIANTE LA ACCION DE ALDH Y AKR. NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO ES QUE LA SOBREEXPRESION DE ALDH1A3 Y AKR1B10 EN CANCER CONTRIBUYE AL CRECIMIENTO TUMORAL, LA MALIGNIDAD Y LA QUIMIORRESISTENCIA, LO QUE CONDUCE A UN MAL PRONOSTICO DE LA ENFERMEDAD. PROPONEMOS UTILIZAR LA SELECCION DE COMPUESTOS Y EL ANALISIS BASADO EN LA ESTRUCTURA PARA DESARROLLAR NUEVOS INHIBIDORES POTENTES Y SELECTIVOS CONTRA DETERMINADAS ISOFORMAS DE ESTOS ENZIMAS, COMO MOLECULAS LIDERES, PARA SU APLICABILIDAD CLINICA. EL USO TERAPEUTICO DE TALES INHIBIDORES, COMO TERAPIA COADYUVANTE JUNTO CON LOS FARMACOS EXISTENTES, PODRIA TENER EFECTOS POSITIVOS Y SINERGICOS. ESTE ENFOQUE YA HA ATRAIDO EL INTERES DE INVERSORES Y DE EMPRESAS FARMACEUTICAS. COMO OBJETIVOS ESPECIFICOS, INVESTIGAREMOS LA INHIBICION A PARTIR DE UNA SERIE DE COMPUESTOS SINTETIZADOS POR NUESTROS COLABORADORES QUIMICOS ORGANICOS O AISLADOS DE FUENTES NATURALES, Y SE PROFUNDIZARA EN LOS MAS POTENTES. LA CINETICA DE INHIBICION Y LOS ESTUDIOS ESTRUCTURALES DE ELEVADA RESOLUCION SE LLEVARAN A CABO CON LOS INHIBIDORES MAS PROMETEDORES, Y LA MEJORA DE LOS COMPUESTOS SE LOGRARA MEDIANTE SU REDISEÑO MOLECULAR. FINALMENTE, CON LOS MEJORES COMPUESTOS, SE PREPARARAN Y EMPLEARAN NANOPARTICULAS PARA SU LIBERACION CONTROLADA. SE INVESTIGARAN LOS EFECTOS CELULARES E IN VIVO DE LOS INHIBIDORES LIBRES Y ENCAPSULADOS EN MODELOS ANIMALES, EN COLABORACION CON UNA EMPRESA FARMACEUTICA-BIOTECNOLOGICA Y GRUPOS DE INVESTIGACION ESPECIALIZADOS.
EstatusActiu
Data efectiva d'inici i finalització1/09/2131/08/25

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