Interneuronas Parvalbumina en envejecimiento y Patología de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más prevalente, que afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo, la mayoría de ellas (2/3) mujeres, y lamentablemente no existen terapias efectivas para prevenir, curar o detener la progresión de la enfermedad. La hiperexcitabilidad de los circuitos neuronales, que surge del desequilibrio entre la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria, ha sido reconocida recientemente como un mecanismo patogénico responsable de la disfunción sináptica y cognitiva en la EA y el envejecimiento fisiológico. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares subyacentes al desequilibrio excitatorio/inhibitorio (E/I) debido a la neuropatología de la EA y el envejecimiento se desconocen. Estudios recientes sugieren que poblaciones neuronales específicas excitatorias e inhibitorias son diferencialmente vulnerables a la patología de la EA, y esta vulnerabilidad específica puede conducir a una hiperexcitabilidad de los circuitos de memoria, incluido el hipocampo. De hecho, tanto las neuronas glutamatérgicas como las GABAérgicas se ven afectadas en la EA, lo que a su vez puede afectar a la neuropatología de la EA, ya que la actividad neuronal modula las patologías de Aβ y tau. Entre las neuronas inhibitorias, las interneuronas que expresan parvalbúmina (PV) se ven especialmente afectadas en subregiones hipocampales específicas y en la corteza perirrinal de cerebros con EA. Las interneuronas hipocampales PV median la propagación de tau, el desequilibrio excitatorio/inhibitorio y el deterioro de la memoria. De hecho, se observa disfunción y/o pérdida (69%) de interneuronas inhibitorias PV en modelos murinos de EA y cerebros humanos. En este proyecto, planteo la hipótesis de que la interrupción de la actividad y la expresión genética de las interneuronas PV conduce a la disfunción de los circuitos neuronales de la memoria, lo que contribuye a la disfunción de la memoria y la neurodegeneración en el envejecimiento y la EA. El objetivo de este proyecto es dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la disfunción de las neuronas PV hipocampales asociadas con el desequilibrio E/I y la disfunción de la memoria en el envejecimiento fisiológico y la EA. Recientemente hemos demostrado que Aβ aumenta la patología incial de tau en un nuevo modelo de ratón transgénico APP/Tau, causando efectos patológicos específicos en el hipocampo y la amígdala, y que ambas patologías sinergizan para inducir disfunción sináptica y respuestas inmunitarias. Recientemente hemos caracterizado la neuropatología y el comportamiento de estos ratones a los 6 y 9 meses de edad, incluyendo la densidad, morfología, y los transcriptomas de las interneuronas hipocampales PV en ratones APP/Tau hembras y machos de 6 meses de edad. Nuestros resultados indican que el número de interneuronas PV hipocampales se reduce en ratones APP/Tau de 6 meses de edad, particularmente en hembras, en comparación con los machos, coincidiendo con déficits iniciales de aprendizaje espacial. En este proyecto, caracterizaremos los transcriptomas y perfiles moleculares espaciales de neuronas PV del hipocampo en ratones APP/Tau de 4 meses de edad (antes de la pérdida de neuronas PV) y ratones de control envejecidos, y los integraremos con datos de cerebros humanos (Objetivo 1), para identificar y estudiar los mecanismos moleculares que subyacen a la disfunción de neuronas PV en el envejecimiento y la EA (Objetivo 2).