IMPLICACION DE LA RUTA DE SEÑALIZACION PI3K/PDK1/AKT EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ANALIZADA MEDIANTE RATONES KNOCK-IN PARA PDK1

La Enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia senil, y cursa con un inexorable declive mental, conductual y funcional. Dado que el principal factor de riesgo es la edad, se predice que el aumento en la esperanza de vida provocará que los casos de Alzheimer se tripliquen para el año 2050.
Los casos familiares de Alzheimer son debidos a mutaciones en un número limitado de genes que codifican para APP, presenilinas y Tau, que han condicionado la investigación biomédica y la generación de ratones modelo para esta enfermedad. Sin embargo, estas formas hereditarias representan menos del 1% de los casos diagnosticados, lo que ha limitado los descubrimientos y estrategias terapéuticas para su tratamiento. El Alzheimer es en realidad un complejo síndrome multifactorial causado por copatogenicidades y morbididades que impiden la correcta función neuronal. Por ello, las vías de señalización intracelular que controlan la homeostasis celular y el funcionamiento neuronal emergen como prometedoras dianas moleculares para el diseño de nuevos tratamientos para esta enfermedad.
Entre ellas, la vía de la PI3K/PDK1/Akt, y en particular PDK1, se encuentran sobreactivadas en muestras de pacientes con Alzheimer, y la inhibición de PDK1 atenúa los déficits cognitivos y la sintomatología de ratones modelo para esta enfermedad. Aunque prometedora, la inhibición completa de PDK1 tiene efectos secundarios indeseados que provocan la muerte de los ratones tras cinco meses de tratamiento.
En este proyecto se usaron ratones knock-in que expresan la forma mutante de PDK1 K465E que afecta selectivamente la activación de Akt, pero no la del resto de substratos de PDK1. Se demostró que en este ratón la actividad ∝-secretasa TACE y el procesamiento de TNFR1 estaban incrementados, lo que protege a las neuronas mutantes frente a la toxicidad inducida por la citoquina inflamatoria TNF∝. Por contra, la respuesta a proteínas mal plegadas estaba atenuada por la mutación, lo que confiere resistencia frente al estrés reticular inducido por tunicamicina. Se pudo además rescatar con inhibidores de Akt la pérdida de viabilidad inducida por tunicamicina en cultivos celulares, efecto que se debe a la atenuación de diversos marcadores de estrés reticular y respuesta a proteína mal plegada. Se exploró también la conexión mecanística entre Akt y diversos marcadores de estrés, como PERK y BIP.
Se concluye que la actividad aumentada de TACE y la respuesta atenuada de la UPR cooperan sinérgicamente para preservar la viabilidad neuronal frente a la exposición a péptidos amiloideos, y la inhibición farmacológica de Akt evoca las mismas respuestas en neuronas control. En conjunto, estos resultados ponen de manifiesto el potencial que la inhibición de Akt supone para la terapia en Alzheimer.