Etiologia de la resistència a la insulina i anàlisi de gens candidats mitjançant mutagènesi dirigida

Objectiu: L'anàlisi funcional de gens que determinen la sensibilitat a la insulina, així com de la contribució de mutacions trobades en pacients en l'etiopatogènia de la resistència a la insulina. Disseny: Obtenció d'animals defectuosos per als gens de la HKII i la GS muscular mitjançant mutagènesi dirigida en cèl·lules embrionàries totipotencials. Àmbit d'Estudi: Anàlisi del fenotipus resultant de la mutació de cadascun dels gens, tant en animals heterocigots com homocigots per al defecte. Subjectes d'estudi: Ratolins de les soques 129sv, CD-1, C57BL6, i soca 129sv amb mutacions específiques en els gens de la HKII i la GS muscular. Instrumentalització: Impacte funcional i estructural de la mutació en els teixits on s'expressa el gen mutat. Repercussió de la mutació en la fisiologia general de l'animal, avaluant-se el desenvolupament de resistència a la insulina i l'establiment, a més llarg plaç, de processos patològics relacionats (NIDDM, cardiopatia, dislipidèmia, hipertensió, obesitat, etc.) Determinacions: En aquests models s'estudiarà l'expressió del gen mutat, paràmetres metabòlics i d'expressió de gens endògens. També es realitzarà un estudi histopatològic dels òrgans i teixits on s'expressa el gen mutat i dels altres òrgans o teixits que resulten afectats. Es realitzaran proves funcionals i clíniques, tests de tolerància a la glucosa i de sensibilitat a la insulina, així com la monitorització clínica dels subjectes d'estudi i proves específiques dels diferents òrgans previsiblement afectats en els ratolins mutants.