Estudios estructurales y funcionales de los mecanismos de regulación de la via de sumo/ubiquitina

En este proyecto se han conseguido alcanzar importantes resultados en el campo de lamodificación post-traduccional de proteínas por ubiquitina y de SUMO. Como ya se conoce, lasmodificaciones post-traduccionales tienen una importancia muy relevante en el funcionamiento celular, ya que aumentan el repertorio de funciones de proteínas y sobre participan en su regulación. La ubiquitinación y SUMOylación son dos modificaciones muy habituales en las que se añade una (o varias) ubiquitinas o SUMO sobre proteínas diana. La ubiquitinación es muy conocida por la regulación de la vida media de proteínas celulares. En este proyecto hemos conseguido varios logros en el campo de conocimiento de las vías que regulan la ubiquitinación/SUMOylación.
En primer lugar, hemos descifrado el mecanismo de funcionamiento de la enzima responsable de unir SUMO a substratos proteicos, la llamada E3 ligasa, con la resolución y caracterización de la estructura de la SUMO E3 ligasa, NSE2, en complejo con la E2-SUMO. Este complejorepresenta un intermediario del producto de la reacción enzimática, en donde se puede observar las regiones de la E3 ligasa que favorecen la transferencia de SUMO desde la E2 sobre los substratos proteicos. Además de la estructura atómica del complejo, donde se observan todos los detalles moleculares, también hemos caracterizado bioquímicamente el papel de la región Cterminal de Nse2, que realiza un papel muy relevante en su función de transferencia de SUMO sobre los substratos proteicos. Este trabajo ha sido publicado en la revista NatureCommunications (Varejao, Lascorz et al., Nature Comm 2021).
El segundo proyecto que quiero destacar es la caracterización estructural y funcional de laproteasa USPL1, que a pesar de pertenecer a la familia de las deubiquitinasas, tiene una únicaactividad sobre SUMO, en vez de sobre ubiquitina. En este proyecto hemos resuelto la estructura del complejo entre USPL1 y SUMO2, y hemos caracterizado con detalle todos los puntos de interacción entre SUMO y esta proteasa. Es la primera vez que se observa como unadeubiquitinasa interacciona con SUMO en vez de con ubiquitina, y se comprueban todos loscambios en la secuencia que la evolución ha generado para cambiar tan drásticamente laespecificidad. Este trabajo ha sido publicado en la revista Nature Communications (Li, Varejao,Reveter, Nature Comm 2022).