Estudio del Plexo Coroideo en la Desregulación Inmunitaria y Metabólica de las Enfermedades Mitocondriales: Innovaciones Terapéuticas y Análisis Multi-ómicos

El síndrome de Leigh (SL) es una enfermedad mitocondrial primaria devastadora caracterizada por neuroinflamación, estrés oxidativo, acidosis láctica y graves déficits neurológicos, sin tratamientos disponibles. Estudios previos destacan una respuesta inmune desregulada como una contribución significativa de la patología del SL, con el plexo coroideo (ChP), un centro neuroinmunometabólico, emergiendo como una estructura clave en la patología, pero muy poco estudiada. Esta propuesta tiene como objetivo explorar el papel de la disfunción del ChP en el SL y beneficiarnos de estos hallazgos para testar estrategias terapéuticas innovadoras. Hipotetizamos que la disfunción mitocondrial en células de alto requerimiento energético, como las neuronas y las células del ChP, desencadena respuestas antivirales e inmunes innatas en el parénquima cerebral, lo que lleva a la infiltración de células inmunitarias periféricas en el ChP. La desregulación del ChP altera la producción y liberación de factores metabólicos, como el lactato, contribuyendo a un ciclo de retroalimentación que exacerba la neuroinflamación y los desequilibrios inmunometabólicos, contribuyendo a la progresión de la enfermedad. Para abordar esta hipótesis, proponemos tres objetivos específicos: (1) caracterizar de manera exhaustiva los cambios estructurales, celulares y moleculares en el ChP de modelos de ratón con SL utilizando imágenes avanzadas, scRNA-seq, así como perfiles proteómicos del líquido cefalorraquídeo; (2) identificar los mecanismos por los cuales los factores derivados del ChP contribuyen a la desregulación inmune y metabólica en el cerebro; y (3) evaluar la eficacia de enfoques terapéuticos novedosos ya identificados, incluyendo fármacos de combinación basados en cannabidiol, para abordar la disfunción del ChP y mitigar la patología del SL. Esta investigación multidisciplinaria emplea técnicas de vanguardia, que incluyen lactil-proteómica, scRNA-seq, integración multi-ómica y estudios funcionales in vivo, para proporcionar nuevos conocimientos sobre la patología del SL e identificar posibles biomarcadores e intervenciones terapéuticas para esta enfermedad mitocondrial actualmente intratable.