Detalls del projecte
Descripció
Fallos en la maquinaria generadora de energía mitocondrial da lugar a la enfermedad mitocondrial (EM), un grupo de patologías
huérfanas progresivas, debilitantes y generalmente fatales que afectan a 1 de cada 5000 niños. Células con alto requerimiento energético,
como las neuronas, se ven notablemente afectadas por la disfunción mitocondrial. Sin embargo, solo poblaciones neuronales discretas
son particularmente sensibles a la EM. Lamentablemente, los determinantes que causan esta susceptibilidad no han sido identificados, lo
que limita nuestra capacidad para proporcionar tratamientos eficientes para la EM. En este sentido, establecer un buen modelo animal de
mutaciones que afectan la función mitocondrial puede ayudarnos a responder a esta pregunta. Por lo tanto, hemos utilizado
manipulaciones genéticas para crear ratones que modelan la deficiencia del complejo I, el subgrupo más común de enfermedad
mitocondrial hereditaria. Estos ratones (ratones Ndufs4KO) desarrollan muchos de los signos clínicos observados en pacientes humanos,
incluyendo la falta de desarrollo, falta de coordinación muscular (ataxia), ceguera, déficits auditivos, déficits respiratorios y convulsiones
epilépticas que conducen a una muerte prematura mediada por lesiones en poblaciones neuronales vulnerables. Hemos identificado que
la activación de microglía y la infiltración de macrófagos periféricos tienen un papel crítico en el desarrollo de la neuroinflamación y la
muerte neuronal. Sin embargo, los mecanismos subyacentes involucrados en la activación de esta respuesta macrofágica aún son
desconocidos. Utilizando organoides cerebrales humanos y aproximaciones en tipos celulares definidos genéticamente en ratones
Ndufs4KO, tenemos evidencia de que la disfunción mitocondrial conduce a la activación de dos vías independientes: una respuesta de
estrés mediada por ATF3 en neuronas glutamatérgicas y una respuesta antiviral que conduce a la activación de PKR en neuronas
GABAérgicas, lo que lleva a un aumento en la activación microglial y macrofágica, muerte neuronal y disminución de la supervivencia.
Teniendo esto en cuenta, en este proyecto proponemos implementar un enfoque multi-modelo para definir la contribución de estas vías
en la progresión de la enfermedad al identificar los determinantes transcriptómicos, funcionales y moleculares de esta respuesta en las
células neuronales y microgliales/macrófagicas de los ratones Ndufs4KO, y su contribución a las alteraciones fisiológicas y conductuales
causadas por la disfunción mitocondrial. Por lo tanto, este novedoso enfoque multi-nivel tiene el potencial de identificar nuevos objetivos
moleculares con potencial terapéutico que podrían llevar a tratamientos efectivos para la enfermedad mitocondrial.
huérfanas progresivas, debilitantes y generalmente fatales que afectan a 1 de cada 5000 niños. Células con alto requerimiento energético,
como las neuronas, se ven notablemente afectadas por la disfunción mitocondrial. Sin embargo, solo poblaciones neuronales discretas
son particularmente sensibles a la EM. Lamentablemente, los determinantes que causan esta susceptibilidad no han sido identificados, lo
que limita nuestra capacidad para proporcionar tratamientos eficientes para la EM. En este sentido, establecer un buen modelo animal de
mutaciones que afectan la función mitocondrial puede ayudarnos a responder a esta pregunta. Por lo tanto, hemos utilizado
manipulaciones genéticas para crear ratones que modelan la deficiencia del complejo I, el subgrupo más común de enfermedad
mitocondrial hereditaria. Estos ratones (ratones Ndufs4KO) desarrollan muchos de los signos clínicos observados en pacientes humanos,
incluyendo la falta de desarrollo, falta de coordinación muscular (ataxia), ceguera, déficits auditivos, déficits respiratorios y convulsiones
epilépticas que conducen a una muerte prematura mediada por lesiones en poblaciones neuronales vulnerables. Hemos identificado que
la activación de microglía y la infiltración de macrófagos periféricos tienen un papel crítico en el desarrollo de la neuroinflamación y la
muerte neuronal. Sin embargo, los mecanismos subyacentes involucrados en la activación de esta respuesta macrofágica aún son
desconocidos. Utilizando organoides cerebrales humanos y aproximaciones en tipos celulares definidos genéticamente en ratones
Ndufs4KO, tenemos evidencia de que la disfunción mitocondrial conduce a la activación de dos vías independientes: una respuesta de
estrés mediada por ATF3 en neuronas glutamatérgicas y una respuesta antiviral que conduce a la activación de PKR en neuronas
GABAérgicas, lo que lleva a un aumento en la activación microglial y macrofágica, muerte neuronal y disminución de la supervivencia.
Teniendo esto en cuenta, en este proyecto proponemos implementar un enfoque multi-modelo para definir la contribución de estas vías
en la progresión de la enfermedad al identificar los determinantes transcriptómicos, funcionales y moleculares de esta respuesta en las
células neuronales y microgliales/macrófagicas de los ratones Ndufs4KO, y su contribución a las alteraciones fisiológicas y conductuales
causadas por la disfunción mitocondrial. Por lo tanto, este novedoso enfoque multi-nivel tiene el potencial de identificar nuevos objetivos
moleculares con potencial terapéutico que podrían llevar a tratamientos efectivos para la enfermedad mitocondrial.
| Estatus | Actiu |
|---|---|
| Data efectiva d'inici i finalització | 1/09/24 → 31/12/27 |