Detalls del projecte
Descripció
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurogenerativo progresivo caracterizado por la pérdida de motoneuronas
corticales y espinales para el que actualmente no existe tratamiento. La neuropatología de la ELA se asocia principalmente con estrés oxidativo, inflamación, excitotoxicidad y disfunción mitocondrial. La proteína antienvejecimiento klotho es una proteína pleiotrópica que interactúa con varios mecanismos fisiopatológicos implicados en la neurodegeneración y la desconexión sináptica. Así, klotho es un agente neuroprotector, antiinflamatorio, antioxidante, regenerador y promielinizante. Previamente demostramos la eficacia de la terapia génica con klotho cuando se dirige a los músculos esqueléticos, utilizando un vector miotrópico y un promotor específico del músculo, en el modelo de ratón SOD1G93A, que recapitula muchas de las patologías de la ELA. Ahora nos gustaría probar esta estrategia en un
segundo modelo de ratón, el transgénico PFN1G118V, que además de la mayoría de las características del transgénico de SOD1G93A, muestra agregación de la proteína TDP-43 fosforilada en motoneuronas, una característica general en pacientes con ELA. También exploraremos la intervención terapéutica en la corteza motora, ya que, por lo general, en pacientes humanos las motoneuronas
superiores se degeneran antes que las inferiores. Por ello, analizaremos tres vías de administración diferentes para transducir el SNC con klotho tanto en modelos animales como en motoneuronas humanas derivadas de células iPS de pacientes con diferentes mutaciones causantes de ELA. El análisis de la función motora y cognitiva, la aparición de la enfermedad, la supervivencia de las motoneuronas en la médula espinal y la corteza motora, la neuroinflamación y la preservación de las uniones neuromusculares se combinarán con la integración de datos de transcriptómica y proteómica para validar el efecto de klotho en la progresión de la enfermedad e identificar posibles nuevos candidatos para el tratamiento de la ELA. El objetivo final de este proyecto es encontrar un tratamiento eficaz para esta devastadora enfermedad.
corticales y espinales para el que actualmente no existe tratamiento. La neuropatología de la ELA se asocia principalmente con estrés oxidativo, inflamación, excitotoxicidad y disfunción mitocondrial. La proteína antienvejecimiento klotho es una proteína pleiotrópica que interactúa con varios mecanismos fisiopatológicos implicados en la neurodegeneración y la desconexión sináptica. Así, klotho es un agente neuroprotector, antiinflamatorio, antioxidante, regenerador y promielinizante. Previamente demostramos la eficacia de la terapia génica con klotho cuando se dirige a los músculos esqueléticos, utilizando un vector miotrópico y un promotor específico del músculo, en el modelo de ratón SOD1G93A, que recapitula muchas de las patologías de la ELA. Ahora nos gustaría probar esta estrategia en un
segundo modelo de ratón, el transgénico PFN1G118V, que además de la mayoría de las características del transgénico de SOD1G93A, muestra agregación de la proteína TDP-43 fosforilada en motoneuronas, una característica general en pacientes con ELA. También exploraremos la intervención terapéutica en la corteza motora, ya que, por lo general, en pacientes humanos las motoneuronas
superiores se degeneran antes que las inferiores. Por ello, analizaremos tres vías de administración diferentes para transducir el SNC con klotho tanto en modelos animales como en motoneuronas humanas derivadas de células iPS de pacientes con diferentes mutaciones causantes de ELA. El análisis de la función motora y cognitiva, la aparición de la enfermedad, la supervivencia de las motoneuronas en la médula espinal y la corteza motora, la neuroinflamación y la preservación de las uniones neuromusculares se combinarán con la integración de datos de transcriptómica y proteómica para validar el efecto de klotho en la progresión de la enfermedad e identificar posibles nuevos candidatos para el tratamiento de la ELA. El objetivo final de este proyecto es encontrar un tratamiento eficaz para esta devastadora enfermedad.
| Estatus | Actiu |
|---|---|
| Data efectiva d'inici i finalització | 1/09/24 → 31/12/27 |