Construction of a yeast-based model for the study of metabotropic glutamate receptor function and functional high-throughput screening

La neurotransmissió pel glutamat ocupa un paper fonamental en el sistema nerviós central. El glutamat actua sobre els receptors ionotròpics i els metabotròpics acoblats a proteïna G (mGlu). Aquest últims apareixen com una diana excel·lent per al desenvolupament de nous fàrmacs a causa de la seva modulació a nivell pre i postsinàptic de la transmissió glutamatérgica. Resultats recents indiquen que un grup de receptors pertanyent a la família mGlu (especialment mGlu4 i mGlu7) tenen efectes beneficiosos en models de dolor neuropàtic i inflamatori. No obstant això, fins a ara han estat identificats molt pocs compostos que actuen sobre aquests receptors. L'objectiu del projecte és, precisament, identificar nous compostos que activin o que modulin aquests receptors i avaluar el seu potencial terapèutic. L'actual projecte serà realitzat per 4 equips: (1a) un farmacòleg molecular, responsable de l'establiment de les anàlisis funcionals basats en BRET i FRET i de la caracterització farmacològica dels compostos juntament amb (1b) un expert en l'estudi fonamental i clínic del dolor, responsable de sospesar el valor terapèutic dels compostos escollits; (2) un químic que generarà un gran nombre d'anàlegs, incloent lligands dimèrics, utilitzant química combinatòria; (3) un biòleg molecular de llevats que posarà en marxa un sistema d'anàlisi basats en l'expressió d'aquests receptors en llevat; i (4) un bioinformàtic el qual generarà models dels compostos en els seus llocs d'unió al receptor per a fer anàlisis in silico i disseny de nous fàrmacs. Aquest programa conduirà a la generació de procediments nous i originals per a la identificació de lligands de receptors mGlu, proporcionarà nova informació important sobre el mecanisme d'acció de diversos tipus de molècules que actuen sobre aquests receptors, i identificarà lligands nous que actuïn sobre mGlu4 i mGlu7 que tinguin acció beneficiosa envers el dolor crònic.