Apoptosis induïda per ceramida enn cèl·lules del sistema nervios estudi de l'alteració del metabolisme de la fosfatidilcolina com a mecanisme desencadenant i guia per al desenvolupament d'estratègies

El propòsit general del present projecte consisteix a esbrinar el paper de les alteracions del metabolisme de fosfatidilcodina en els mecanismes d'inducció de apoptosis per ceramida en cèl·lules del sistema nerviós, així com investigar la possibilitat d'intervenir sobre la ruta de síntesi d'aquest fosfolípid amb vista a desenvolupar estratègies citoprotectores. Les nostres pròpies observacions indiquen que: i) la inducció d'apoptosis per addició exògena d'un anàleg permeable de ceramida (C2-ceramida) en neurones granulars del cerebel amb una inhibició de la síntesi de fosfatidilcolina; ii) la inducció d'apoptosis en aquestes mateixes cèl·lules per deplecció de potasi extracelular cursa sense que afecti la síntesi de fosfatidilcolina.iii) l'addicció de fosfatidilcolina exògena preveu totalment la caiguda de viabilitat cel·lular induïda per C-2 ceramida, però no la induïda per deplecció de potasi extracel·lular; iv)L'apoptosis induïda per elevació dels nivells endògens de ceramida mitjançant inhibició de la ceramidasa o per addicció de esfingomielinasa també és revertida en presència de fosfatidilcolina exògena. Amb aquests antecedents, i amb les evidències d'altres grups que indiquen que diversos fàrmacs citotòxics també interfereixen amb el metabolisme de la fosfaridilcolina, es proposen els següents objectius: 1) Esbrinar si la inhibició de la síntesi de fosfatidilcolina es una etapa primerenca en la inducció d'apoptosis per ceramida; 2) Establir patrons comuns en el progrés de la cascada de senyals apoptòtiques en diversos models de mort cel·lular induïda per fàrmacs que interfereixen amb la síntesi de fosfatidilcolina, com ceramida, farnesol, hexadecilfosfocolina i ET 18-OCH/3; 3) Identificar les reaccions de síntesi i degració de fosfatidilcolina afectades per ceramida; 4) Explorar els mecanismes implicats en l'acció citoprotectora de la fosfatidilcolina; 5) 6)7)